急性膽源性胰腺炎相關(guān)血清標(biāo)志物的研究進展

張權(quán)峰 武榮國

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江省佳木斯市 154000

急性胰腺炎(AP)是現(xiàn)今社會常見胃腸道的炎癥性疾病,其發(fā)病率不斷上升,死亡率高。AP是一種具有多因素發(fā)病機制的胰腺炎癥性疾病,其中酶激活在局部胰腺損傷中起核心作用,導(dǎo)致全身和胰腺周圍組織受累[1]。急性膽源性胰腺炎(ABP)是AP中的主要類型之一,ABP的機制主要是膽囊結(jié)石遷移并影響主胰管,導(dǎo)致胰腺分泌物的不完全消除和反流,并造成管內(nèi)高壓,胰蛋白酶原被不恰當(dāng)?shù)丶せ?引發(fā)胰腺自身消化,炎癥反應(yīng)由此引發(fā),最終釋放細胞因子進入體循環(huán),導(dǎo)致毛細血管通透性增加,直接導(dǎo)致細胞毒性和胰腺壞死。在臨床癥狀方面主要表現(xiàn)為持續(xù)劇烈的左上腹疼痛,常放射至腰背部,通常通過前屈動作來緩解疼痛,嚴重者可出現(xiàn)休克甚至死亡。在一些ABP病例中會發(fā)展成為嚴重的全身炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致多器官衰竭[2],而低氧血癥和循環(huán)功能不全的現(xiàn)象是器官衰竭的來源,其預(yù)后相對較差。該病對患者的生命健康有著巨大的威脅,所以要盡可能做到早診斷早治療。目前在臨床中,早期識別基于多因素評分[如Ranson,急性生理學(xué)和慢性健康評估(APACHE-Ⅱ),AP嚴重程度床邊指數(shù)(BISAP),全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和改進的Marshall評分(MMS)]以及幾種生化標(biāo)志物[如C-反應(yīng)蛋白(CRP),白細胞(WBC)等],但以上這些評分指標(biāo)或多或少有些許限制[3],所以早期識別有發(fā)生嚴重ABP風(fēng)險的患者仍然是一個挑戰(zhàn)。因此,與ABP有關(guān)的簡單而又易得的血清學(xué)標(biāo)志物受到廣泛的關(guān)注,這些生物標(biāo)志物可能為早期診斷、嚴重級別的分層以及治療檢測提供重要的補充信息。近年來,有大量的研究證實了白細胞介素-6(IL-6)、鐵調(diào)素、NLR對ABP有重要的臨床診斷及預(yù)測價值,本文就這三種因子與ABP相關(guān)的因子進行討論,以期望為ABP的診斷提供有價值的參考依據(jù)。

1 IL-6

1.1 IL-6簡介 IL-6是一種典型的促炎細胞因子,但它在抗炎和修復(fù)方面也有作用。人體中IL-6是一種分泌21kda的糖蛋白,具有四螺旋束結(jié)構(gòu),含有184個氨基酸。IL-6是由多種細胞產(chǎn)生的,包括單核細胞/Mφs、T細胞、肝細胞、肝星狀細胞等,可作用于B細胞、T細胞、肝細胞、成纖維細胞和造血祖細胞。IL-6能夠誘導(dǎo)細胞分化,同時激活特定的基因表達。有研究表明,IL-6基因中rs1800795的CC基因型與IL-6和hs-CRP濃度的增加有關(guān),從而增加炎癥反應(yīng)[4]。在炎癥觸發(fā)時,IL-6通過中性粒細胞和巨噬細胞,以及感染或損傷部位的駐留細胞釋放進入循環(huán)中發(fā)揮作用。它的一個主要作用是刺激肝臟中CRP和其他急性期蛋白的產(chǎn)生并釋放到血液中,類似地,IL-6刺激骨髓中中性粒細胞的產(chǎn)生,然后中性粒細胞被吸引到感染部位發(fā)揮作用。IL-6可以調(diào)節(jié)新陳代謝,部分是通過促進肝臟中的脂肪分解來調(diào)節(jié),還可以誘導(dǎo)肌肉中的蛋白質(zhì)水解,從而為蛋白質(zhì)合成提供可用的氨基酸構(gòu)建模塊。而且,當(dāng)它穿過血腦屏障時,IL-6會誘導(dǎo)下丘腦的體溫設(shè)定值發(fā)生變化,導(dǎo)致發(fā)燒。因此,長期以來,IL-6一直被認為是促炎細胞因子,更普遍地說,是一個可靠的炎癥生物標(biāo)志物。但是當(dāng)炎癥狀態(tài)消失時,IL-6仍然可以作為一種信號分子并影響細胞過程。IL-6在代謝的調(diào)節(jié)方面,它能夠刺激胰島素分泌與敏感性。因此,它促進了從分解代謝、胰高血糖素依賴途徑到合成代謝、胰島素依賴途徑的轉(zhuǎn)變,這導(dǎo)致葡萄糖被肌肉吸收并有助于恢復(fù),從而說明IL-6的作用也可以是抗炎或修復(fù)導(dǎo)向的。IL-6也與它在骨骼肌中的釋放有關(guān),劇烈運動后,肌肉組織中存儲的糖原的消耗,致使肌肉組織大量分泌IL-6。所以,IL-6無論是在促炎、抗炎還是修復(fù)都有發(fā)揮作用。

1.2 IL-6在ABP早期病情預(yù)測中的價值 ABP的初始階段,胰腺腺泡細胞的損傷主要是由于酶的異常激活,以及細胞因子和炎癥因子的作用,IL-6在炎癥反應(yīng)中起著重要作用,是預(yù)后良好的標(biāo)志物之一。IL-6可作為ABP嚴重程度的早期指標(biāo)具有重要作用。在ABP中,IL-6通過gp130蛋白參與Janus激酶/信號傳感器和激活子(JAK/STAT)信號通路的激活。該細胞因子的濃度增加較早,并且比CRP更敏感地表明炎癥嚴重程度。IL-6從發(fā)炎的胰腺組織中釋放與該器官的功能障礙有關(guān)。在一項研究中,95名患有不同嚴重程度ABP的成年患者,在2d內(nèi),SAP患者表現(xiàn)出最高的IL-6水平。即在SAP中,IL-6可作為其早期診斷的指標(biāo)。在ABP的重癥和致命病例,以及并發(fā)肺衰竭和腎功能衰竭的病例中,血清IL-6濃度顯著升高。IL-6在胰腺炎并發(fā)急性腎功能衰竭患者的免疫反應(yīng)和細胞凋亡中具有多種功能。它與其他促炎因子一起可以放大炎癥反應(yīng)以加速腎功能衰竭的進展,而通過HV-CRRT清除IL-6等炎癥因子之后,急性腎功能衰竭胰腺炎患者可以得到更好的恢復(fù)。據(jù)文獻報道,IL-6反式信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致胰腺炎介導(dǎo)的肺損傷和致死,還可參與肺損傷的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。更多研究表明,胰腺炎誘發(fā)的肺損傷的不良臨床結(jié)局與血清IL-6升高有關(guān)。已經(jīng)證明,IL-6/JAK2/STAT3通路在胰腺炎誘發(fā)的肺損傷風(fēng)險中起關(guān)鍵作用。同時,信號通路也與氧化和炎癥反應(yīng)有關(guān)。有學(xué)者在38名AP患者主要并發(fā)胰瘺中顯示IL-6水平較高。在腹部手術(shù)中,術(shù)后24h的IL-6水平已被證明在預(yù)測并發(fā)癥方面與72h的CRP一樣準(zhǔn)確。相關(guān)研究顯示,與健康受試者組相比,ABP患者組的IL-6濃度增加了150倍以上,證實了IL-6是ABP病理生理學(xué)的重要介質(zhì)。即ABP存在時,IL-6是預(yù)測AP嚴重程度的最重要標(biāo)志物之一[5]。

2 鐵調(diào)素

2.1 鐵調(diào)素簡介 鐵調(diào)素是一種循環(huán)肽類激素,可調(diào)節(jié)血漿中的鐵濃度,鐵是肝臟中鐵調(diào)素合成的主要來源,肝外生成主要是在心臟、腎臟、視網(wǎng)膜、單核細胞、巨噬細胞、肺泡細胞、脂肪細胞、胰腺細胞和膽汁中[6]。鐵調(diào)素首先由Krause等人描繪,稱為具有抗菌活性的肝表達抗菌肽(LEAP-1)。有學(xué)者在尿液中發(fā)現(xiàn)了它,并將其更名為鐵調(diào)素。鐵調(diào)素基因[鐵調(diào)素抗菌肽(HAMP)]位于19號染色體上[7]。鐵調(diào)素水平在炎癥過程中升高,主要是由于IL-6和IL-1的增加以及通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體和轉(zhuǎn)錄-3(STAT3)的激活劑作用于鐵調(diào)素基因的啟動子[8],從而激活鐵調(diào)素來發(fā)揮作用。

2.2 鐵調(diào)素在ABP早期病情預(yù)測中的價值 鐵調(diào)素是在胰腺和膽道系統(tǒng)中合成的,也有研究證明可以在肝臟中合成,因為肝臟是鐵調(diào)素產(chǎn)生的主要來源,可以說它在預(yù)測AP的特異性和非特異性炎癥中有巨大作用,使其成為一種獨特的生物標(biāo)志物。鐵是一種強有力的促氧化劑,因此,通過釋放活性氧和促炎癥細胞因子,促進氧化應(yīng)激,由此產(chǎn)生的促炎環(huán)境可能導(dǎo)致胰腺β細胞損傷、脂肪中的胰島素抵抗和骨組織損壞,以及肝功能障礙。Arabul等人是首先將鐵調(diào)素血清水平與AP的預(yù)測及預(yù)后相關(guān)聯(lián)。有學(xué)者在納入75名ABP患者的研究中顯示,鐵調(diào)素在入院時表現(xiàn)出較差的預(yù)測能力,而在癥狀發(fā)作后48h內(nèi),鐵調(diào)素被證明是AP嚴重程度的最有效預(yù)測標(biāo)志物,而且隨著病情程度的加重而增加。而在相關(guān)研究中納入29名ABP患者和11名健康對照者進行分析,結(jié)果顯示鐵調(diào)素是反映ABP嚴重程度最準(zhǔn)確的血清學(xué)生物標(biāo)志物。鐵調(diào)素和SIRI的作用被證實為ABP的新預(yù)后生物標(biāo)志物。鐵調(diào)素從胰腺合成,并通過胰腺β細胞釋放到體循環(huán)中,由IL-1和IL-6介導(dǎo),在48h內(nèi),額外的胰腺鐵調(diào)素可以在膽管中合成和釋放,在后期階段提高該標(biāo)志物的水平,并證明在這段時間內(nèi)具有更大的預(yù)測價值。

3NLR

3.1 NLR簡介 NLR是最常描繪的全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物,也是一種常規(guī)、廉價和可用的實驗室檢查。它的測量是通過將嗜中性粒細胞數(shù)除以淋巴細胞數(shù)從血液中測定細胞計數(shù)來獲得的。通常,中性粒細胞計數(shù)增加和淋巴細胞計數(shù)減少是生理性炎癥的函數(shù),這使得該比率成為炎癥進展的敏感指標(biāo)。在健康的人類群體中,老年人的NLR較高,這表明隨著年齡的增長,炎癥和疾病的易感性可能更大。它代表了兩種互補免疫途徑的對比,中性粒細胞是負責(zé)非特異性炎癥反應(yīng)的主要細胞,也是組織破壞性級聯(lián)反應(yīng)的主要發(fā)起者。反過來,淋巴細胞免疫應(yīng)答發(fā)生較晚,其主要功能是介導(dǎo)和解決預(yù)先存在的非特異性炎癥的過程[9]。NLR可用于準(zhǔn)確診斷細菌性膿毒癥、菌血癥、胰腺炎和急性闌尾炎。較高的NLRs通常與非小細胞肺病、急性胰腺炎、肺栓塞、心臟病和各種癌癥(包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和食管癌)的結(jié)局較差有關(guān)。NLR還被用于預(yù)測死亡率,以及特定疾病患者的死亡率,包括肺栓塞和心臟病。在老年患者中,NLR升高甚至可能與阿爾茨海默病有關(guān)。所以,NLR通常用作各種疾病和病癥的診斷和預(yù)后指標(biāo),但我們?nèi)孕枰罅康呐R床試驗來證明。

綜上所述,ABP是一種胰腺炎癥性疾病,是大量患者住院的原因,其經(jīng)濟成本很高[15]。從這個意義上說,ABP嚴重程度的分層至關(guān)重要,不僅對于獲得良好的臨床結(jié)果,而且對于成本效益也至關(guān)重要。ABP 的嚴重程度可根據(jù)臨床、實驗室和放射學(xué)危險因素、幾種嚴重程度評分系統(tǒng)和生物標(biāo)志物進行預(yù)測。其中一些可以在入院時進行,以協(xié)助患者的分診,而其他的只能在前48～72h或之后獲得[16]。理想的預(yù)測指標(biāo)應(yīng)該是快速、可重復(fù)、廉價、微創(chuàng)且高度準(zhǔn)確的[17]。而IL-6、鐵調(diào)素以及NLR作為費用低廉且易于檢測的生物學(xué)標(biāo)志物,對于ABP具有很好的應(yīng)用價值,隨著科技的進步以及大量臨床的支持,IL-6、鐵調(diào)素與NLR可以為ABP的診斷帶來美好的前景。