DCE-MRI定量灌注參數(shù)與原發(fā)性肝癌病理分級及預(yù)后的關(guān)系

張文濤 王 力 王 俊

原發(fā)性肝癌(primary liver carcinoma,PLC)是一種惡性程度較高的實體腫瘤,其腫瘤細(xì)胞的生長和浸潤與腫瘤血管形成密切相關(guān),血供充足時腫瘤組織血管形成并為腫瘤細(xì)胞的分化和發(fā)育提供了條件,加速疾病進(jìn)展[1]。PLC在我國的發(fā)病率較高,且每年約一半的新增PLC患者在我國,惡性腫瘤死亡患者中約19%為PLC患者[2],嚴(yán)重影響我國人民的生活質(zhì)量和社會發(fā)展。而PLC起病隱匿,多由慢性肝炎和肝硬化發(fā)展而來,患者早期可無明顯癥狀,但疾病進(jìn)展迅速,使得大多數(shù)患者在就診時已處于疾病晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差嚴(yán)重影響患者生命健康[3]。因此,早期及時診斷對于延緩疾病進(jìn)程、改善患者預(yù)后有重要意義。病理組織活檢作為PLC診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”對于癌變的早期診斷有一定價值,但其有創(chuàng),往往耗時較長,操作復(fù)雜,存在一定局限[4],PLC是典型的富血管腫瘤,腫瘤血管形成后逐漸取代正常血管,使得原本以門靜脈為主的血供逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐孕纬傻哪[瘤動脈血供為主[5],故對肝組織血流動態(tài)進(jìn)行檢測有助于判斷疾病進(jìn)展。動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)技術(shù)基于三維容積薄層掃描的梯度回波T1WI序列,將磁共振對比劑注入肝組織靜脈團(tuán)內(nèi),進(jìn)而展開反復(fù)快速的掃描,檢測出肝臟組織內(nèi)部血流情況,其可定量評估肝臟組織內(nèi)血管性質(zhì)[6]。既往研究報道,磁共振技術(shù)可評估腫瘤組織內(nèi)的微循環(huán)狀況,反映組織病變程度,在評估肝臟惡性腫瘤組織血管的滲透性和血供中起著重要的輔助作用[7]。本研究將著重分析DCE-MRI定量灌注參數(shù)與PLC患者Edmondson-Steiner's 腫瘤病理分級之間的關(guān)系,對患者預(yù)后進(jìn)行評估,以期為PLC患者的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年1月至2019年4月我院收治的原發(fā)性肝癌106例患者的臨床資料,將其作為觀察組,選擇同期我院就診的肝臟良性結(jié)節(jié)患者52例作為對照組。診斷依據(jù):兩組患者均經(jīng)臨床病理組織學(xué)檢查和臨床檢查確診為PLC和肝臟良性結(jié)節(jié)患者[8]。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合組織病理學(xué)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);②均為首次發(fā)病;③均符合DCM-MRI檢查適應(yīng)癥;④知情同意自愿配合;⑤隨訪信息完整。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤轉(zhuǎn)移或浸潤其他組織及器官;②暫未行手術(shù)介入治療等;③合并其他重要臟器損傷。對照組排除標(biāo)準(zhǔn):①合并惡性腫瘤或其他器官病變;②嚴(yán)重傳染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病等。觀察組106例:男性63例,女性43例;年齡38～61歲,平均(50.13±8.21)歲;基礎(chǔ)病史:乙型肝炎47例,高血壓20例,冠心病39例;Edmondson-Steiner's腫瘤病理分級[9]:輕度組32例,中度組36例,重度組38例。對照組52例:男性28例,女性24例;年齡35～63歲,平均(51.78±8.64)歲;基礎(chǔ)病史:乙型肝炎19例,高血壓16例,冠心病17例。兩組患者上述一般資料無明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法

應(yīng)用磁共振儀(西門子3.0T磁共振成像系統(tǒng))對上述患者進(jìn)行DCE-MRI檢查,先將腹部相控陣線圈設(shè)為6通道,指導(dǎo)患者盡量屏住呼吸,小幅度輕微換氣,常規(guī)平掃后進(jìn)行快速、動態(tài)和增強(qiáng)掃描,掃描參數(shù)設(shè)置如下:視野(field of view,FOV)=(320×290)mm,重復(fù)時間(repetition time or time of repetition,TR)為4.1 ms,回波時間(echo time or time of echo,TE) 為1.4 ms,間隔為0層,3.6 mm層厚,矩陣為290×185,設(shè)置激勵次數(shù)為1,增強(qiáng)掃描時每個周期持續(xù)約6 s,30層,全程掃描共5 min左右。從第二個周期開始在肘正中靜脈注入對比劑釓雙胺(Gd-DTPA-BMA)0.2 ml/kg,注入速度保持在4 ml/s,對比劑注入完成后按照同樣速度注入20 ml生理鹽水沖洗,掃描過程中指導(dǎo)患者屏住呼吸,可進(jìn)行快速輕微換氣。DCE-MRI掃描完成后,使用西門子4D-Tissue配套處理軟件系統(tǒng)選擇Tofts雙室模型對結(jié)果進(jìn)行分析,避開壞死組織、血管區(qū)域。選擇3個感興趣視野,測定定量灌注參數(shù):對比劑從血管到組織間的滲透率(volume transfer constant,Ktrans)、血管容積分?jǐn)?shù)(vascular plethysmography,Vp)、血管外細(xì)胞外間隙體積百分比(the extravascular-ex tracellular volume fraction,Ve)、血管外細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至血管內(nèi)的速率常數(shù)(rate constant,Kep)值,測定至少3個視野后取平均值,掃描圖像與結(jié)果由兩名經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師進(jìn)行判讀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組DCM-MRI定量參數(shù)值的比較

觀察組DCM-MRI定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep均較對照組高(P<0.01),見表1。

表1 觀察組與對照組DCM-MRI定量參數(shù)值的比較

2.2 不同嚴(yán)重程度PLC患者DCM-MRI定量參數(shù)的比較

重度組患者DCM-MRI定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep均較輕度組和中度組高,中度組上述參數(shù)較輕度組高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度PLC患者DCM-MRI定量參數(shù)的比較

2.3 DCM-MRI各定量參數(shù)之間的關(guān)系及其與腫瘤病理分級的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性結(jié)果顯示,DCM-MRI各定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep與PLC病理分級均為正相關(guān)(γ=0.522、0.501、0.513、0.574,P<0.05),見表3。

表3 DCM-MRI各定量參數(shù)之間的關(guān)系及其與腫瘤分級的相關(guān)性

2.4 DCM-MRI各定量參數(shù)及聯(lián)合指導(dǎo)PLC病理分級的ROC分析

經(jīng)過ROC曲線分析,DCM-MRI各定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep指導(dǎo)PLC輕度與中、重度的分級均有較高效能,四者聯(lián)合時效能最高,其曲線下面積為(area under the curve,AUC)為0.841,約登指數(shù)為0.797,敏感度、特異性分別為92.31%、93.24%,見表4和圖1。

圖1 DCM-MRI各定量參數(shù)指導(dǎo)PLC病理分級的ROC曲線

表4 DCM-MRI各定量參數(shù)及聯(lián)合指導(dǎo)PLC病理分級的ROC分析

2.5 不同預(yù)后患者DCM-MRI定量參數(shù)值的比較

死亡組患者DCM-MRI各定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep均較存活組明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表5。

表5 不同預(yù)后患者DCM-MRI定量參數(shù)值的比較

2.6 DCM-MRI各定量參數(shù)指導(dǎo)PLC預(yù)后評估的ROC曲線分析

經(jīng)過ROC曲線分析,DCM-MRI各定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep指導(dǎo)PLC預(yù)后均有較高效能,四者聯(lián)合時效能最高,其AUC為0.893,約登指數(shù)為0.834,敏感度、特異性分別為86.67%、96.70%,見表6和圖2。

圖2 DCM-MRI各定量參數(shù)指導(dǎo)PLC預(yù)后評估的ROC曲線

表6 DCM-MRI各定量參數(shù)及聯(lián)合指導(dǎo)PLC預(yù)后評估的ROC分析

3 討論

DCM-MRI是臨床較常用的基于T1WI的新型MRI灌注成像技術(shù),其原理主要是在患者血管內(nèi)注入順磁對比劑后進(jìn)行不同時相的連續(xù)跟蹤掃描,造影劑可以對毛細(xì)血管外的質(zhì)子產(chǎn)生影響,通過腫瘤組織和正常組織間的磁化率差別以顯示對比劑灌注和廓清的整個過程,可以明確組織內(nèi)信號強(qiáng)度的變化,經(jīng)專業(yè)軟件對定量參數(shù)進(jìn)行處理后進(jìn)而測出病變組織的血流灌注情況[10-11]。近年,DCM-MRI參數(shù)與諸多腫瘤如宮頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等的病理分級的相關(guān)性研究是近年學(xué)者們較為關(guān)注的一個方向,DCM-MRI成像技術(shù)在評價血管通透性以及腫瘤內(nèi)微循環(huán)水平變化中的應(yīng)用也更加成熟[12-13]。PLC的發(fā)生與腫瘤血管的形成密切相關(guān),在原發(fā)性肝癌發(fā)病早期,腫瘤細(xì)胞的生長及繁殖所需要的養(yǎng)分主要來源于鄰近組織,當(dāng)腫瘤發(fā)展到血管期階段后腫瘤細(xì)胞需要充足的血液供應(yīng)以促進(jìn)其自身快速生長,腫瘤新生血管的生長速度會隨腫瘤組織的擴(kuò)大而提高,為腫瘤的持續(xù)、快速發(fā)展提供條件。隨著腫瘤新生血管的增多,腫瘤可表現(xiàn)出更高的的侵襲性,對組織浸潤和機(jī)體損傷也增加,導(dǎo)致疾病進(jìn)展,組織病理分級增高[14]。因此,對于PLC患者進(jìn)行血流動力學(xué)進(jìn)行評估有助于明確腫瘤進(jìn)展。

本研究數(shù)據(jù)顯示,PLC患者DCM-MRI定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep均較對照組高,且隨著Edmondson-Steiner's腫瘤病理分級增加而升高,與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān),且DCM-MRI定量參數(shù)對于PLC輕度與中重度區(qū)分效能較高,說明DCM-MRI定量參數(shù)的升高能夠反映PLC病情進(jìn)展,對于判斷PLC病理分級具有較好的指導(dǎo)效能。分析原因為腫瘤組織內(nèi)新生血管狀態(tài)能夠在一定程度上反映微血管密度,發(fā)育尚未成熟的腫瘤新生血管的通透性較好。韓晨陽等[15]的相關(guān)研究中提出,隨著PLC患者腫瘤組織的增大和分化加劇,動脈血液供應(yīng)隨之增加,肝竇可出現(xiàn)毛細(xì)血管樣形態(tài)變化。潘曉奇等[16]的研究認(rèn)為在PLC早期,若腫瘤新生血管尚未分化成熟,其通透性比較大,在行DCM-MRI檢測時注入的對比劑分子量較小,容易通過腫瘤新生血管滲出至細(xì)胞外的間隙中。Ktrans變化能夠反映血管表面的通透性和血液的流速,能夠提示腫瘤組織微血管病變的程度,而腫瘤組織微血管的分化發(fā)育和腫瘤生長密切相關(guān),Kep為對比劑血管外對比劑滲入進(jìn)血管內(nèi)的速度,Ve主要反映對比劑滲出至細(xì)血管外與細(xì)胞外間隙的容積比,若腫瘤組織周邊血管通透性明顯增加,Ktrans、Vp、Ve和Kep會明顯增加,DCM-MRI定量參數(shù)能夠較好的反映腫瘤新生血管的通透性及腫瘤周邊組織血管的滲透情況,腫瘤新生血管的形成為PLC腫瘤的快速生長提供了條件,因此,隨著疾病進(jìn)展,DCM-MRI定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep會明顯增加,參數(shù)變化對于指導(dǎo)PLC病理分級也有較好的效能。

本研究數(shù)據(jù)還顯示,隨訪2年內(nèi)PLC死亡組患者DCM-MRI各定量參數(shù)Ktrans、Vp、Ve和Kep均高于存活組,且上述參數(shù)聯(lián)合指導(dǎo)PLC患者預(yù)后評估有較高的效能,說明DCM-MRI定量參數(shù)能夠反映患者病情嚴(yán)重程度,指導(dǎo)預(yù)后評估。原發(fā)性肝癌患者死亡率較高[17],本研究中死亡患者13例,占比12.26%。隨著PLC患者腫瘤血管的形成和增加,各定量參數(shù)明顯升高,腫瘤組織快速分化發(fā)育和成長使得肝小葉結(jié)構(gòu)出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p壞,腫瘤和纖維組織大量增生甚至是血液循壞途徑出現(xiàn)改變,肝門靜脈回流受阻,肝動脈間出現(xiàn)異常分流導(dǎo)致肝血流阻力增加,導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化道出血等癥狀[18]。另外,PLC患者肝靜脈、門靜脈等分支在纖維條索的作用下出現(xiàn)狹窄甚至是閉塞,導(dǎo)致膠原纖維大量沉積于肝細(xì)胞間隙加重肝組織的損傷,使得流經(jīng)肝臟的對比劑耗時延長,而且隨著肝臟血流阻力的不斷增加,流經(jīng)門靜脈的血流異常減少,肝循環(huán)中肝動脈血流的占比增加,導(dǎo)致肝臟總灌注量下降,死亡組患者Ktrans、Vp、Ve和Kep均升高說明DCM-MRI定量參數(shù)與PLC患者門靜脈血流受阻和血栓形成相關(guān),隨著病情惡化,門靜脈血流受阻嚴(yán)重形成血栓的風(fēng)險增加,因此DCM-MRI定量參數(shù)能夠反映PLC患者肝臟血流情況,判斷肝門靜脈血流情況從而為預(yù)后提供指導(dǎo)。

DCM-MRI定量灌注參數(shù)與原發(fā)性肝癌患者病理分級密切相關(guān),可以依據(jù)DCM-MRI定量灌注參數(shù)對患者預(yù)后進(jìn)行評估并指導(dǎo)臨床治療。