C反應(yīng)蛋白與清蛋白比值變化與甲狀腺乳頭狀癌患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

王 聲 夏書官 任陽(yáng)光

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常見(jiàn)的甲狀腺癌類型,惡性度較低,約占所有甲狀腺癌的85%[1]。PTC患者腫瘤生長(zhǎng)緩慢,可在甲狀腺內(nèi)局限數(shù)年,病灶可經(jīng)腺內(nèi)淋巴管自原發(fā)部位擴(kuò)散至腺體的其他部位和頸部淋巴結(jié),也可局限數(shù)年,通常情況下可在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。手術(shù)切除是治療PTC的首選方法,根據(jù)甲狀腺腫瘤病變情況選擇一側(cè)甲狀腺葉及峽部切除或全甲狀腺切除,再配合相應(yīng)的治療,一般預(yù)后較好。但近年來(lái),逐漸有研究表明,由于術(shù)后發(fā)現(xiàn)或干預(yù)的不及時(shí),仍有10%～25%的PTC患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率[2-3]。因此,C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是機(jī)體在受到感染或損傷時(shí)的急性蛋白,在炎癥中有較高的表達(dá),其炎性反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有一定的關(guān)系[4]。清蛋白(Albumin,ALB)是人體最重要的蛋白質(zhì),維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和滲透壓,是判斷患者預(yù)后狀態(tài)的有效指標(biāo)。已有研究指出,CPR/ALB可以作為新的預(yù)測(cè)指標(biāo),對(duì)患者的炎癥與營(yíng)養(yǎng)方面對(duì)疾病進(jìn)行綜合評(píng)估,在一定程度上可以判斷患者的預(yù)后情況[5]?；诖?本研究旨在觀察術(shù)前、術(shù)后的CRP/ALB比值變化,進(jìn)一步分析CRP/ALB比值與PTC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2019年6月至2021年6月河南大學(xué)淮河醫(yī)院甲乳外科收治的PTC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①納入患者符合《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)(第9版)》[6]中PCT診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)過(guò)影像學(xué)及術(shù)后病理檢查確診;②初發(fā)PTC;③參照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療(第2版)》[7]中關(guān)于甲狀腺乳頭狀癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn),納入分期為Ⅰ期和Ⅱ期;④符合腺葉及峽部切除術(shù)的手術(shù)指征,即無(wú)頸部放射式、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)甲狀腺外侵犯、無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊直徑<4 cm;⑤年齡25～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有其他惡性腫瘤;②自身存在免疫系統(tǒng)性疾病;③凝血功能異常;④術(shù)前未接受過(guò)相關(guān)腫瘤治療;⑤合并有甲狀腺癌其他病理類型;⑥既往甲狀腺功能存在異常;⑦近段時(shí)間服用過(guò)甲狀腺激素等;⑧合并有其他甲狀腺疾病者。脫落標(biāo)準(zhǔn):①治療過(guò)程中申請(qǐng)轉(zhuǎn)院治療;②治療出院后失訪;③因個(gè)人原因退出研究。

依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)最終納入118例患者進(jìn)行研究。其中男性49例,女性69例;年齡25～60歲,平均年齡為(42.84±3.37)歲;腫瘤分期:Ⅰ期65例,Ⅱ期53例。

1.2 方法

1.2.1 PTC切除手術(shù) 患者入院后完善相關(guān)檢查,排除手術(shù)禁忌后行腺葉及峽部切除術(shù),切除標(biāo)本需送至病理學(xué)檢查。

1.2.2 CRP/ALB水平監(jiān)測(cè) 所有患者入院后在術(shù)前、術(shù)后1周時(shí)進(jìn)行CRP與ALB水平檢測(cè),計(jì)算出術(shù)前與術(shù)后1周時(shí)的CRP/ALB比值。分別于術(shù)前、術(shù)后1周時(shí)采集患者的空腹肘前靜脈血5 ml,設(shè)置離心機(jī)速率為每分鐘3000轉(zhuǎn),持續(xù)離心時(shí)間為5 min,抽取上層血清。應(yīng)用全自動(dòng)特定蛋白分析儀(深圳湃爾生物科技有限公司,粵械注準(zhǔn)20152221206,規(guī)格:PR-880)檢測(cè)患者的CRP水平;應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司,國(guó)械注進(jìn)20152221623,規(guī)格:AU5800)檢測(cè)患者的ALB水平。

1.2.3 PTC患者基線資料收集 采用描述性分析記錄118例PTC患者的臨床資料,包括性別(男、女)、年齡(<45歲、≥45歲)、既往吸煙史(有、無(wú))、既往飲酒史(有、無(wú))、分期(Ⅰ期、Ⅱ期)、腫瘤位置(單側(cè)、雙側(cè))、腫塊直徑(≤2 cm、>2 cm)、病因(個(gè)體因素、環(huán)境因素)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)。

1.2.4 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況判定標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)電話、隨訪、門診復(fù)查等方式了解患者術(shù)后恢復(fù)情況,以1年內(nèi)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況作為預(yù)后評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn),術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況的患者歸入發(fā)生組,術(shù)后1年內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況的患者歸入未發(fā)生組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況

118例PTC患者中術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有16例,占比13.56%;術(shù)后未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有102例,占比86.44%。

2.2 發(fā)生組與未發(fā)生組的基線資料比較

發(fā)生組與未發(fā)生組在年齡、分期、腫塊直徑方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);發(fā)生組TSH、TGAb、Tg高于未發(fā)生組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組其他方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組的基線資料比較(例,%)

2.3 發(fā)生組與未發(fā)生組的CRP/ALB比較

發(fā)生組術(shù)前CRP/ALB、術(shù)后1周時(shí)CRP/ALB均高于未發(fā)生組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 發(fā)生組與未發(fā)生組術(shù)前術(shù)后CRP/ALB比較

2.4 CRP/ALB與PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析

將PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為因變量,發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況視作“1”,未發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況視作“0”,將術(shù)前CRP/ALB與術(shù)后1周時(shí)CRP/ALB看作自變量,代入到Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,術(shù)前CRP/ALB與術(shù)后1周時(shí)CRP/ALB與PTC患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)(OR>1且P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 CRP/ALB與PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析

2.5 CRP/ALB對(duì)PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的預(yù)測(cè)價(jià)值

將術(shù)前CRP/ALB、術(shù)后1周時(shí)CRP/ALB作為檢驗(yàn)變量,將PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生組,0=未發(fā)生組),繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,CRP/ALB預(yù)測(cè)PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的AUC>0.70,具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 CRP/ALB對(duì)PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的ROC曲線

3 討論

韓志蓉等[8]研究中,納入的123例患者中有14例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為11.38%。本研究經(jīng)過(guò)觀察也發(fā)現(xiàn),118例PTC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)16例,占比13.56%,進(jìn)一步證實(shí)了PTC切除術(shù)后仍會(huì)有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。因此,早期預(yù)測(cè)患者的預(yù)后,及時(shí)采取個(gè)體化治療,對(duì)降低PTC患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

在本研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生組患者的年齡較大、分期較高、腫塊直徑較大,且TSH、TGAb、Tg也均高于未發(fā)生組。因?yàn)榛颊叩哪挲g越大,機(jī)體代謝和循環(huán)能力會(huì)有所減弱,且分期越高、腫塊直徑越大,癌癥的治療效果會(huì)更差一點(diǎn),Ⅱ期患者較Ⅰ期患者病情稍嚴(yán)重,腫瘤直徑更大且甲狀腺有局部的擴(kuò)散,已經(jīng)影響到了甲狀腺的被膜,治療上要更復(fù)雜,因此這類患者患者的預(yù)后相對(duì)較差。TSH、TGAb、Tg的水平改變是臨床判斷病情的重要指標(biāo),因?yàn)镻TC會(huì)導(dǎo)致患者正常的甲狀腺組織受損,引起甲狀腺組織功能的減退,而TSH、TGAb、Tg均是甲狀腺功能的檢測(cè)指標(biāo),從指標(biāo)的表達(dá)可以判斷出患者甲狀腺功能受損的嚴(yán)重程度,越嚴(yán)重的患者其術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

盡管臨床多用甲狀腺腫瘤標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)PTC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況,但因腫瘤標(biāo)志物的靈敏度并不固定,常受腫瘤的病理類型、分期、分化等因素的影響,導(dǎo)致其應(yīng)用存在一定局限性。因此,臨床需要通過(guò)更多有價(jià)值的指標(biāo)來(lái)對(duì)患者的預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。CRP是一種與肺炎鏈球菌莢膜C多糖結(jié)合形成復(fù)合物的蛋白質(zhì),在炎癥反應(yīng)過(guò)程中急性時(shí)會(huì)迅速升高,在一些急慢性感染、組織損傷、腫瘤等疾病中均有較高的表達(dá)。ALB作為反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要臨床指標(biāo),可以準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后的營(yíng)養(yǎng)情況來(lái)判斷患者的預(yù)后狀況[9]。CRP/ALB作為目前一種新的炎癥評(píng)價(jià)指標(biāo),已被證實(shí)與非小細(xì)胞肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、食管癌等多種癌癥預(yù)后情況有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[10-13]。由此,本研究通過(guò)觀察PTC患者術(shù)前、術(shù)后的CRP/ALB比值變化,探究CRP/ALB比值與PTC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系。

從研究中看出,術(shù)后CRP/ALB是高于術(shù)前的,因?yàn)镃RP的炎癥因子,手術(shù)也會(huì)使患者體內(nèi)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),刺激CRP輕微上升,而術(shù)后患者的營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)較差,ALB會(huì)有相應(yīng)的下降,所以術(shù)后CRP/ALB是高于術(shù)前的。另外結(jié)果也顯示,發(fā)生組術(shù)前CRP/ALB、術(shù)后1周時(shí)CRP/ALB均高于未發(fā)生組,且CRP/ALB預(yù)測(cè)PTC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的AUC>0.70,具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。這表明,臨床可以通過(guò)CRP/ALB來(lái)預(yù)測(cè)PTC患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),以便臨床可以及時(shí)采取干預(yù)措施來(lái)降低該風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因,CRP/ALB對(duì)PTC患者預(yù)后的影響目前尚不清楚,因此仍著重于分析CRP與ALB指標(biāo)對(duì)患者的預(yù)后影響。

CRP屬于急性反應(yīng)蛋白,是機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)的重要評(píng)估指標(biāo),反映由腫瘤引起的組織損傷會(huì)刺激機(jī)體炎癥反應(yīng),當(dāng)術(shù)后患者有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移跡象,癌細(xì)胞重新活躍或者向其他部位轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)引起機(jī)體的炎癥反應(yīng),CRP會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的增高,而高濃度的CRP會(huì)使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)升高,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移,所以臨床可以通過(guò)CRP來(lái)判斷患者的病情變化。而ALB降低是患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良的一種表現(xiàn),腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況的改變是判斷其預(yù)后情況的良好指標(biāo),幾乎所有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況時(shí),營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均會(huì)下降,因?yàn)槟[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需要大量的營(yíng)養(yǎng),當(dāng)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)腫瘤細(xì)胞會(huì)與正常細(xì)胞爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng),導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)較差,機(jī)體抵抗力和抗腫瘤能力均會(huì)下降,術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)自然升高。當(dāng)CRP/ALB的比值越大,表明患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)越大,營(yíng)養(yǎng)狀況下降,在一定程度上可以判斷患者預(yù)后的病情變化,需要引起臨床的關(guān)注。

但值得注意的是,本研究也存在一定的局限性,首先是本研究數(shù)據(jù)均來(lái)自同一家醫(yī)院,仍需要更多不用區(qū)域的驗(yàn)證來(lái)完善本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性;同時(shí),臨床通常以5年內(nèi)的患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況作為判斷PTC患者預(yù)后情況,而本研究當(dāng)中只隨訪至術(shù)后1年,對(duì)于遠(yuǎn)期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者并未做過(guò)多的隨訪和研究,因此后續(xù)還需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以便進(jìn)一步分析CRP/ALB比值與PTC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系。

綜上所述,CRP/ALB比值變化在預(yù)測(cè)PTC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況中具有重要的臨床價(jià)值,CRP/ALB比值越高表明患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性越高,臨床在實(shí)際工作中,可以考慮將其作為判斷患者預(yù)后情況的指標(biāo)來(lái)提高患者預(yù)后的生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。