不同PET/CT顯像劑在膠質(zhì)瘤診斷中的系統(tǒng)分析

劉 菲,林志春,岳建蘭,尹 亮,黃世明

(武警特色醫(yī)學中心 核醫(yī)學科,天津 300162)

腦膠質(zhì)瘤是成人最常見的腦原發(fā)性惡性腫瘤,具有不同程度的浸潤性和增殖性,發(fā)病率約為十萬分之五,其中多形性膠質(zhì)母細胞瘤最常見,成人預(yù)后最差[1]。腦顯像對于膠質(zhì)瘤診斷、治療計劃、評估和隨訪是必不可少的。任何局部治療,如手術(shù)和放射治療,都需要確定腫瘤部位及大小,并區(qū)分腫瘤和正常組織[2]。

腦膠質(zhì)瘤通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體和己糖激酶的表達增加,以及氨基酸攝取和代謝速率的增加,表現(xiàn)出葡萄糖與氨基酸代謝的增加。18F -氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucos,18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描與計算機斷層掃描(positron emission tomography with computed tomography,PET/CT)是一種目前廣泛使用的PET/CT顯像劑,通過測定標準化攝取值(standardised uptake values,SUV)可反映葡萄糖攝取增加[3]。但18F-FDG PET受正常大腦的高攝取和炎性良性病變的非特異性攝取限制,已研究出放射性標記的氨基酸示蹤劑,例如11C-蛋氨酸(11C-Methionine,11C-MET)和18F-氟乙基-酪氨酸(18F-fluoro-ethyl-L-tyrosine,FET),以克服糖代謝顯像的局限性[4]。其他用于膠質(zhì)瘤PET/CT顯像的顯像劑還包括13N-NH3、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸[O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FLT]等,但不同研究顯示上述顯像劑對膠質(zhì)瘤的診斷敏感度及特異度存在較大的差異[5-7]。因此,本研究通過回顧不同放射性顯像劑PET/CT顯像在腦腫瘤患者中的相關(guān)研究,并進行薈萃分析,將有利于為臨床PET/CT顯像評估膠質(zhì)瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 兩名評價者通過計算機分別檢索中英文數(shù)據(jù)庫,檢索截止時間為2020年8月。中文數(shù)據(jù)庫中(中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊、以及萬方知識數(shù)據(jù)平臺)的檢索主題詞為:膠質(zhì)瘤、腦腫瘤、PET/CT。英文數(shù)據(jù)庫中(Pubmed數(shù)據(jù)庫、Cochrane數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫)的檢索主題詞為:glioma、glioblastoma、oligodendroglioma、astrocytoma、brain tumour、PET/CT、PET-CT、positron emission tomography-computed tomography。

1.2納入于排除標準 文獻納入標準:①文獻類型:PET/CT顯像對膠質(zhì)瘤的診斷性試驗;②研究對象:腦膠質(zhì)瘤患者,與組織學類型、患者年齡及種族無關(guān);③研究類型:回顧性對照研究或前瞻性隊列研究;④診斷標準:以組織病理學、影像學或臨床隨訪作為診斷的參考標準;⑤文獻病例數(shù):診斷性試驗納入的患者病例數(shù)不低于10例;⑥結(jié)局指標:可獲取真陽性(truepositive, TP)、假陽性(falsepositive, FP)、真陰性(truenegative, TN)、假陰性(falsenegative, FN)等原始數(shù)據(jù)。

文獻排除標準:①病例個案報道、會議摘要、綜述、動物實驗研究、評論等。②數(shù)據(jù)不足、數(shù)據(jù)錯誤、數(shù)據(jù)不清晰或數(shù)據(jù)欠缺。③重復(fù)發(fā)表或非原始性的臨床診斷研究。④單獨進行PET或CT顯像診斷膠質(zhì)瘤的研究。

1.3文獻篩選及資料提取 兩名評價者依據(jù)上述檢索詞分別檢索中英文數(shù)據(jù)庫,通過Endnote X7軟件及人工對從數(shù)據(jù)庫中檢索到的文獻進行查重,再先通過閱讀標題、摘要,將病例個案報道、會議摘要、評論等不符合納入標準的文獻排除在外。若摘要符合上述的標準或者尚不能確定的,進一步下載并閱讀原文進行篩選。若篩選中存在意見不一致的,則通過集體協(xié)商、討論確定。

對于最終符合納入標準的文獻,提取以下基本資料或數(shù)據(jù):第一作者,發(fā)表時間,原國籍,患者(男/女)數(shù)量,年齡,設(shè)計方法(前瞻性或回顧性),金標準,主要結(jié)果, TP,FP,FN,TN,準確性(accuracy,ACC),敏感性(sensitivity,SEN),特異性(specificity,SPN),陽性預(yù)測值(positive predictive value,PPV)和陰性預(yù)測值(negative predictive value, NPV)。

1.4質(zhì)量評估 由2名評估者依據(jù)Whiting等[8]修訂的臨床診斷性研究治療評估量表,對照其中的14條目分別對最終納入的文獻進行質(zhì)量評估。

1.5統(tǒng)計學方法 利用軟件(Meta-Disc)對納入的研究數(shù)據(jù)進行合并分析。通過χ2檢驗分析文獻的異質(zhì)性,其異質(zhì)性的大小以I2值表示。若I2>50%(表明文獻之間的異質(zhì)性較高),則通過隨機效應(yīng)模型分析;若I2≤50%(表明異質(zhì)性較低),則通過固定效應(yīng)模型分析。利用Meta-Disc計算Spearman系數(shù),同時基于患者人數(shù)計算不同放射性顯像劑PET/CT顯像診斷腦膠質(zhì)瘤的SEN、SPE、陽性似然比(positive likelihood ratio,PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio,NLR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio,DOR)以及SROC曲線。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索及基本特征 通過檢索從中英文數(shù)據(jù)庫共檢索出1 311篇文獻(包括中文文獻446篇,英文文獻865篇)。經(jīng)初步查重,剔除438篇重復(fù)文獻。進一步閱讀標題與摘要,排除671篇非相關(guān)性文獻。最后仔細閱讀全文202篇,參照納入標準與排除標準,進一步排除188篇文獻,最終納入14篇符合標準的文獻。其中9篇描述18F-FDG PET/CT顯像[9-17],8篇描述11C-MET[9-11, 14, 18-21],3篇描述18F-FET PET/CT顯像[15, 17, 22],1篇描述13N-NH3PET/CT顯像[9],1篇描述18F-FLT PET/CT顯像[14]。因此,本研究最終納入18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT顯像診斷腦膠質(zhì)瘤的文獻進一步統(tǒng)計分析。14篇納入文獻的基本特征與統(tǒng)計信息分別見表1～2。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入研究統(tǒng)計信息

2.2質(zhì)量評估 14篇納入的文獻中,前瞻性臨床研究3篇,回顧性臨床研究11篇。依據(jù)QUADAS量表的分析,3篇有13條項目評估為“是”, 5篇有12條項目評估為“是”, 4篇有11條項目評估為“是”,2篇由10條項目評估為“是”,見表1。

2.3Meta分析結(jié)果18F-FDG PET/CT顯像診斷腦膠質(zhì)瘤的分析中,共納入9篇相關(guān)文獻,18F-FDG PET/CT顯像對腦膠質(zhì)瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為53%(95%CI:47%～59%)、77%(95%CI:69%～84%)、2.11(95%CI:1.37～3.25)、0.61(95%CI:0.45～0.81)、4.04(95%CI:1.93～8.49)。SROC曲線下面積為0.75,Q*值為0.70。見圖1～2。

11C-MET PET/CT顯像診斷腦膠質(zhì)瘤的分析中,共納入8篇相關(guān)文獻,11C-MET PET/CT顯像對腦膠質(zhì)瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為91%(95%CI:86%～94%)、66%(95%CI:56%～75%)、2.67(95%CI:1.18～6.05)、0.16(95%CI:0.06～0.41)、21.94(95%CI:7.77～61.91)。SROC曲線下面積為0.93,Q*值為0.87。見圖1～2。

18F-FET PET/CT顯像診斷腦膠質(zhì)瘤的分析中,共納入3篇相關(guān)文獻,18F-FET PET/CT顯像對腦膠質(zhì)瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為93%(95%CI:68%～100%)、63%(95%CI:46%～78%)、2.77(95%CI:0.48～15.89)、0.16(95%CI:0.04～0.68)、16.99(95%CI:0.88～327.93)。SROC曲線下面積為0.97,Q*值為0.93。見圖1～2。

圖1 18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT診斷腦膠質(zhì)瘤敏感度與特異度的meta分析

對18F-FDG、11C-MET、18F-FET進行數(shù)據(jù)合并分析并比較,結(jié)果顯示11C-MET與18F-FET PET/CT顯像診斷膠質(zhì)瘤的SEN及診斷性能(AUC值)均顯著高于18F-FDG(P<0.05),但3組之間的SPE、PLR、NLR及DOR差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT顯像診斷腦膠質(zhì)瘤的比較

3 討 論

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)腦腫瘤類型,包括星形細胞膠質(zhì)瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤和混合性膠質(zhì)瘤[23],而PET/CT顯像有助于膠質(zhì)瘤的診斷,PET/CT顯像劑的種類較多,不同顯像劑的診斷效能存在差異[24]。18F-FDG PET/CT最先用于腦腫瘤的顯像,18F-FDG PET / CT對膠質(zhì)瘤的鑒定具有很高的特異性,但其局限性主要是由于正?；屹|(zhì)的18F-FDG活性攝取較高[25]。因此,有研究使用標記的氨基酸類似物用于腦腫瘤的顯像,其中,11C-MET的研究最為廣泛,但由于11C的物理半衰期短,只有20 min,11C-MET PET/CT顯像限于有回旋加速器的單位[26]。為了克服這一局限,有研究引入18F標記的氨基酸,3,4-二羥基-6-18F-氟-L-苯丙氨酸(18F-DOPA)用于腦腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和運動障礙的顯像已有20多年的歷史,但18F-DOPA的合成過程費時費力,其應(yīng)用也受到限制。

本研究通過檢索并比較不同放射性顯像劑PET/CT顯像對膠質(zhì)瘤的診斷效能,其中分別有9篇描述18F-FDG顯像,8篇描述11C-MET,3篇描述18F-FET顯像,1篇描述13N-NH3顯像,1篇描述18F-FLT顯像,結(jié)果表明目前臨床對于18F-FDG與11C-MET診斷膠質(zhì)瘤的研究與使用較多,其次為18F-FET顯像劑,因此本研究主要針對上述3種顯像劑進行系統(tǒng)分析,而13N-NH3與18F-FLT由于相關(guān)文獻較少,因此也未進行系統(tǒng)分析。本研究分析結(jié)果顯示,11C-MET與18F-FET PET/CT顯像診斷膠質(zhì)瘤的敏感性及診斷性能方面(AUC值)均顯著高于18F-FDG。特異性方面,3種顯像劑之間差異并無統(tǒng)計學意義,但18F-FDG的特異性相對較高。

11C-MET與18F-FET屬于氨基酸代謝顯像劑,由于膠質(zhì)瘤細胞增殖快,對參與蛋白質(zhì)合成的氨基酸利用增加,同時膠質(zhì)瘤脈管系統(tǒng)中氨基酸轉(zhuǎn)運體表達上調(diào),可加快氨基酸轉(zhuǎn)運進入腫瘤細胞的速度,因此11C-MET與18F-FET在膠質(zhì)瘤顯像中表現(xiàn)為高代謝[27]。另外,18F-FDG在正常大腦中的積聚程度高,而正常大腦對氨基酸類顯像劑的攝取較低,故氨基酸類顯像劑具有膠質(zhì)瘤與正常組織放射性比值高、圖像清晰且更容易區(qū)分腫瘤與炎性病灶或其他糖代謝旺盛病灶等優(yōu)勢[28]。因此,氨基酸類顯像劑更容易識別膠質(zhì)瘤病變,即其診斷膠質(zhì)瘤的敏感性更高[29],而本研究結(jié)果也顯示11C-MET 與18F-FET的敏感性顯著高于18F-FDG。

而與18F-FET 相比,11C-MET屬于天然的氨基酸,具有合成簡單、放化純度高、易于自動化制備、圖像質(zhì)量好等優(yōu)點[28],目前臨床中11C-MET也廣泛用于膠質(zhì)瘤的診斷與分級、病灶大小判斷、評估治療療效、鑒別治療后復(fù)發(fā)及預(yù)后判斷,并用于指導(dǎo)放療、活檢及手術(shù)等。但氨基酸類顯像劑也存在非腫瘤組織攝取,如膿腫、血管瘤、放療區(qū)、梗死組織、腦缺血區(qū)等病變可攝取氨基酸類顯像劑,因此在臨床應(yīng)用中,也應(yīng)認識到其局限性[30]。

總之,11C-MET與18F-FET PET/CT顯像對診斷腦膠質(zhì)瘤具有高SEN與診斷性能。18F-FDG是目前臨床最常用的顯像劑,其SPN也相對高,仍具有很好的臨床診斷價值。18F-FET相關(guān)研究目前還相對較少,但其診斷性能與18F-FDG相當。但本研究也存在一定的不足:①同一種顯像劑的PET/CT顯像在不同研究之間的診斷標準存在一些不同,部分研究通過測定病灶區(qū)域的放射性攝取值(CT確定病灶區(qū)域),部分研究是測定腫瘤與正常腦組織的放射性攝取比值;而在掃描設(shè)備、采集協(xié)議、圖像處理、量化和放射科醫(yī)生的解釋方面存在差異,因此,會導(dǎo)致異質(zhì)性的存在;②受文獻檢索的主題詞限制,最終納入分析的研究數(shù)量有限;③本研究的檢索限于中英文數(shù)據(jù)庫,可能對于其他語種的研究會產(chǎn)生漏檢,從而導(dǎo)致語言方面的偏倚。