多發(fā)性骨髓瘤患者治療后發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素

冷婉銅, 陶 潔

(1.山西醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 山西 太原 030000;2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科, 山西 太原 030000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病,骨髓中異常增生的漿細(xì)胞可以分泌M蛋白或其片段,對(duì)相關(guān)器官或組織造成損害,臨床表現(xiàn)有血栓、貧血、骨質(zhì)破壞等,約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%, 具有很高的發(fā)病率和死亡率[1]。惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的發(fā)生率可達(dá)4%～10%[2]。而MM 患者多為老年,且處于高免疫球蛋白導(dǎo)致的高凝狀態(tài),加之免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory drugs, IMiDs)等的使用,MM患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高[3-4]。有研究顯示,合并 VTE的MM患者的病死率較非 VET 患者明顯增加,并且在MM診斷1年后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍,加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-6]。若能早期識(shí)別VTE高風(fēng)險(xiǎn)的 MM 患者并采取預(yù)防措施有助于改善患者預(yù)后。目前國(guó)際骨髓瘤工作組 (International Myeloma Working Group, IMWG) 于2008年對(duì)接受IMiDs治療的MM患者提出的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在臨床應(yīng)用中顯示出的預(yù)測(cè)能力較低[7-8]。而Sanfilippo和Covut等[9-10]研究開發(fā)的IMPEDE-VTE評(píng)分系統(tǒng)仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。自2008年起Khorana等[11]開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)模型被許多研究應(yīng)用于腫瘤患者治療后VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,2019年國(guó)際臨床實(shí)踐指南推薦Khorana風(fēng)險(xiǎn)模型用于腫瘤患者治療后VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,但Khorana風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)于MM患者的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需進(jìn)一步評(píng)估[12-13]。本研究旨在探討MM患者治療后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素,以期為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2012年1月至2022年1月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科初治的MM患者157例。納入標(biāo)準(zhǔn): ①滿足張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行Durie Salmon(DS)分期、國(guó)際預(yù)后分期系統(tǒng)(International Staging System, ISS);②于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科進(jìn)行至少1個(gè)療程的治療;③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn): ①非初治患者;②診斷后未在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院進(jìn)行治療。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 回顧性分析2012年1月至2022年1月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科初治的MM患者的臨床資料。根據(jù)是否發(fā)生VTE,將患者分為非VTE組(n=124)和VTE組(n=33)。比較兩組臨床資料,分析MM患者治療后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1患者相關(guān)因素 包括年齡,性別,吸煙史,飲酒史,體重指數(shù)(body mass index,BMI),既往病史:VTE病史、慢性基礎(chǔ)疾病(心臟病,慢性腎病, 糖尿病, 急性感染) 史、近期手術(shù)史(發(fā)生在MM診斷前30天內(nèi)直至化療開始的心血管、骨科、腹部、泌尿外科或神經(jīng)外科手術(shù))、近期骨折史(MM診斷前30天內(nèi)直至開始化療出現(xiàn)的骨盆、股骨、髖部骨折)。

1.3.2疾病相關(guān)因素 骨髓象中異常漿細(xì)胞比例,疾病分期(DS分期、ISS分期)、疾病亞型(IgG、IgA、輕鏈型、其他類型)。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室相關(guān)因素 取入院后第一次空腹檢查的結(jié)果,檢查項(xiàng)目包括血紅蛋白(本院正常參考值:130～175 g/L)、血小板計(jì)數(shù)(本院正常參考值:125×109/L～350×109/L)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(本院正常參考值:3.5×109/L～9.5×109/L)、D-二聚體(本院正常參考值:0～0.55 mg/L)、纖維蛋白原(本院正常參考值:2～4 g/L)、血清白蛋白(本院正常參考值:40～55 g/L)、球蛋白(本院正常參考值:20～40 g/L)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(本院正常參考值:1.8～6.3×109/L)、血沉(本院正常參考值:0～16 mm/h)。

1.3.4治療相關(guān)因素 包括是否中心靜脈置管、是否使用促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)、地塞米松劑量是否超過(guò)160 mg/月、是否使用多柔比星、是否使用IMiDs、是否使用阿司匹林。

1.4VTE診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合患者血病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果(包括CT、血管超聲、造影等),依照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第3版)》和《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南(2018)》診斷標(biāo)準(zhǔn)確定患者是否合并VTE。

1.5Khorana與IMPEDE評(píng)分

1.5.1Khorana評(píng)分 總分0～6分, 依據(jù)總分將VTE風(fēng)險(xiǎn)分為低危:0分;中危:1～2分;高危:>3分,見(jiàn)表1。

表1 Khorana評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5.2IMPEDE評(píng)分 總分-7～24分, 依據(jù)總分將VTE 風(fēng)險(xiǎn)分為低危:≤3分; 中危:4～7分; 高危:≥8分,見(jiàn)表2。

表2 IMPEDE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié) 果

2.1VTE組一般臨床特點(diǎn) VTE組中單純出現(xiàn)下肢靜脈血栓28例,單純出現(xiàn)頸內(nèi)靜脈血栓3例,出現(xiàn)下肢靜脈血栓合并肺血栓栓塞2例。其中6例明顯出現(xiàn)血栓部位腫脹、疼痛及呼吸困難等臨床癥狀。大多數(shù)(66.7%)的VTE發(fā)生在診斷并治療后的6個(gè)月內(nèi)。

2.2患者相關(guān)因素 兩組性別、吸煙史、飲酒史、VTE病史、慢性基礎(chǔ)疾病史、BMI≥25 kg/m2比例等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組年齡較大、近期骨折史占比較高、近期手術(shù)史占比較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者相關(guān)因素比較

2.3疾病相關(guān)因素 兩組骨髓象中異常漿細(xì)胞比例、疾病亞型、DS分期和ISS分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組疾病相關(guān)因素比較

2.4實(shí)驗(yàn)室相關(guān)因素 兩組血紅蛋白<100 g/L占比、血小板計(jì)數(shù)>350×109/L占比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L占比、纖維蛋白原、血清白蛋白、球蛋白、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血沉差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組D-二聚體>0.55 mg/L占比較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)因素比較

2.5治療相關(guān)因素 兩組中心靜脈置管、使用EPO、地塞米松劑量>160 mg/月、使用多柔比星、使用阿司匹林占比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組使用IMiDs占比較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療相關(guān)因素比較[例(%)]

2.6Khorana評(píng)分與IMPEDE評(píng)分 兩組Khorana評(píng)分>3分占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組IMPEDE評(píng)分≥8分占比較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組Khorana評(píng)分與IMPEDE評(píng)分比較[例(%)]

2.7二元多因素Logistic分析 將兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入二元多因素Logistic分析,自變量和因變量賦值見(jiàn)表8。 二元多因素Logistic分析表明,年齡、近期手術(shù)史、D-二聚體>0.55 mg/L、使用IMiDs是MM患者治療后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表9。

表8 二元多因素Logistic分析自變量和因變量的賦值

表9 MM患者治療后發(fā)生VTE的二元多因素Logistic分析

3 討 論

MM是一種漿細(xì)胞異常增生的血液系統(tǒng)腫瘤,MM患者VTE的發(fā)生率可達(dá)10%～30%[14-15]。目前關(guān)于中國(guó)MM患者發(fā)生VTE的研究較少,本研究中MM患者VTE的發(fā)病率為21%,MM患者VTE的發(fā)生仍是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的問(wèn)題。本研究顯示,VTE在診斷后的前6個(gè)月發(fā)生率最高,與既往研究類似[16]。提示在治療開始后至少半年內(nèi),需要綜合評(píng)估MM患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并進(jìn)行定期隨訪,以便及時(shí)予以預(yù)防及治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[17]建議對(duì)MM患者使用SAVED評(píng)分和IMPEDE評(píng)分進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這兩個(gè)模型的開發(fā)和驗(yàn)證,均主要來(lái)源于退伍軍人管理局中央癌癥登記處(Veterans Administration Central Cancer Registry,VACCR)及監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, End Results ,SEER)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù),其中SAVED評(píng)分是針對(duì)使用免疫調(diào)節(jié)劑的MM患者。而IMPEDE-VTE評(píng)分系統(tǒng)有局限性,沒(méi)有評(píng)估生物標(biāo)志物(如D-二聚體),研究納入亞洲人群及女性患者較少,而且沒(méi)有評(píng)估阿司匹林、抗凝藥物、凝血相關(guān)的化驗(yàn)等因素[9]。Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分自2008年被開發(fā)以來(lái),盡管對(duì)多種癌癥患者的VTE有預(yù)測(cè)價(jià)值[11],但本研究顯示Khorana評(píng)分似乎并不適用于MM患者。Khorana評(píng)分建立的人群主要集中在實(shí)體腫瘤患者及淋巴瘤患者,其中MM患者較少,且Sanfilippo等[18]研究也認(rèn)為Khorana 評(píng)分不能預(yù)測(cè)MM患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果提示,患者相關(guān)因素中年齡、近期手術(shù)史是初治MM患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。Brown等[19]研究也發(fā)現(xiàn)年齡是發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素,75歲以上患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,危險(xiǎn)比為2.8(95%CI:1.6-4.8)。MM本身可能造成骨骼損害,近期骨折、手術(shù)史可導(dǎo)致患者臥床時(shí)間延長(zhǎng),再加上MM患者本身處于高凝狀態(tài),發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。而治療相關(guān)因素也是MM患者發(fā)生VT的重要危險(xiǎn)因素。研究提示,使用IMiDs是初治MM患者發(fā)生血栓的高危因素[20]。而除了IMiDs,目前MM的治療還經(jīng)常應(yīng)用蛋白酶體抑制劑(protease inhibitor,PI)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),第一代PI硼替佐米聯(lián)合IMiDs治療MM患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[4, 8, 21]。而第二代PI卡非佐米與IMiDs聯(lián)合治療MM患者的VTE的發(fā)生率達(dá)5%～14%[22-23],發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高,使用時(shí)需要警惕VTE,但是如何有效評(píng)估及防治VTE仍需進(jìn)一步研究。

有研究顯示對(duì)MM患者連續(xù)監(jiān)測(cè)血漿 D-二聚體水平并早期干預(yù)可能有助于預(yù)防有癥狀或致命的 VTE 事件[24]。本研究結(jié)果顯示兩組D-二聚體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示可以將IMPEDE-VTE評(píng)分與D-二聚體值結(jié)合起來(lái)對(duì)MM患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。除了D-二聚體,Fotiou等[25]研究還發(fā)現(xiàn)促凝血磷脂凝血時(shí)間、內(nèi)源性凝血酶生成潛力可作為初治MM患者VTE的生物學(xué)預(yù)測(cè)標(biāo)志物,基于這兩種生物學(xué)標(biāo)志物建立的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的敏感度和特異度分別為71.4%和61.8%,但目前相關(guān)研究較少,還需要更多研究以驗(yàn)證。結(jié)合高凝相關(guān)狀態(tài)生物標(biāo)志物可以幫助臨床醫(yī)師更好地評(píng)估MM患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn),但還需探究更多效能更高的生物學(xué)標(biāo)志物。

目前MM患者臨床上使用的血栓預(yù)防藥物主要為阿司匹林、低分子肝素等。雖然有研究發(fā)現(xiàn),MM患者使用肝素與阿司匹林是VTE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR為0.15,95%CI:0.05-0.47,P=0.001),結(jié)合血栓預(yù)防的IMPEDE組合模型比單獨(dú)的 IMPEDE具有更高的擬合度[26]。本研究結(jié)果與Kahale等[27]研究結(jié)果類似,未發(fā)現(xiàn)給予MM患者血栓預(yù)防藥物(如阿司匹林)能顯著降低 MM患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于使用上述藥物是否可有效預(yù)防VTE還存在爭(zhēng)議。近期有研究顯示直接口服抗凝劑(如阿哌沙班)預(yù)防血栓效果明顯,并顯示出較好的安全性和耐受性,隨著臨床應(yīng)用的不斷增加,需要更多的研究驗(yàn)證其是否有效降低MM患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。

本研究尚存在不足,納入樣本量較少,沒(méi)有考慮到使用PI、自體造血干細(xì)胞移、細(xì)胞遺傳學(xué)生物標(biāo)志物等對(duì)研究結(jié)果的影響。綜上,臨床管理MM患者不可忽視VTE,開發(fā)預(yù)測(cè)MM患者VTE風(fēng)險(xiǎn)效能更高的模型才能實(shí)現(xiàn)最佳的風(fēng)險(xiǎn)分層,以有效預(yù)防血栓。目前國(guó)外開發(fā)的評(píng)分并不完全試用于中國(guó)患者,仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證及優(yōu)化。開發(fā)適合中國(guó)MM患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可為臨床醫(yī)師個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療提供參考,改善患者預(yù)后。