郁證證型分布及用藥規(guī)律的病例回顧研究

楊程杰， 杜婭， 徐大為， 李惠真， 張潤(rùn)發(fā)， 張志玲

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

郁證是以心情抑郁，情緒不寧，胸部滿悶，脅肋脹痛，或易哭易怒，或咽中如有異物梗阻為主癥的情志類疾病[1]，對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抑郁癥、焦慮癥等，是與遺傳、神經(jīng)生物學(xué)及心理、社會(huì)、文化因素等相關(guān)，多重機(jī)制參與形成的復(fù)雜病癥[2-5]，但具體機(jī)制尚未完全明晰。該病具有患病率高，患病人數(shù)眾多，以及復(fù)發(fā)率高、致殘率高等特點(diǎn)[6]，嚴(yán)重影響患者的心身健康和生活質(zhì)量，并對(duì)患者及其家庭造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。

隨著人們生活方式、社會(huì)經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)的改變，近年來(lái)該病的發(fā)病率呈顯著升高趨勢(shì)[8-10]。目前西醫(yī)主要采取藥物治療、心理治療等干預(yù)措施治療郁證，但藥物治療存在不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)期療效欠佳等不足，心理治療存在治療費(fèi)用高、治療獲取難度大等弊端[11]，而中醫(yī)藥作為治療郁證的有效手段之一，方便經(jīng)濟(jì)、療效確切，尤其在控制發(fā)作、減少副作用方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[12-13]。

目前中醫(yī)普遍認(rèn)為，郁證的基本病機(jī)為肝失疏泄、心失所養(yǎng)、脾失健運(yùn)、臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)[14]，但臨證發(fā)現(xiàn)，郁證的病機(jī)發(fā)展往往復(fù)雜多變，常可見郁、痰、熱、瘀等多種病理因素的相互兼夾與轉(zhuǎn)化[15-16]。而臨床上仍缺乏針對(duì)郁證的相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)意見，僅有“抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)”，這就造成了臨床各家在郁證的辨證和遣方用藥上都有所不同，各成體系，雖有一定療效，但辨證組方的主觀性與不規(guī)范性仍可能制約中醫(yī)療效的發(fā)揮。為進(jìn)一步闡明郁證的病因病機(jī)及用藥規(guī)律，本研究對(duì)2018 至2022 年近5 年深圳市中醫(yī)院門診治療郁證相關(guān)病例的性別、年齡、中醫(yī)證型及用藥分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為郁證的中醫(yī)診療規(guī)范的制定提供參考，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的防治作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源所有病例均來(lái)源于2018年1月至2022年8月就診于深圳市中醫(yī)院門診且采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療郁證的患者，共計(jì)2 612例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)第一診斷為“郁證”的初診病例；②西醫(yī)第一診斷為“抑郁癥”“抑郁狀態(tài)”“焦慮狀態(tài)”等精神類疾病的病例；③有明確中醫(yī)證型診斷的病例；④采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療郁證的有效病例；⑤中藥方劑組成明確的病例；⑥劑型為中藥湯劑（含免煎顆粒）治療的病例。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)?fù)診病例；②中醫(yī)第一診斷非“郁證”的病例；③西醫(yī)第一診斷非“抑郁癥”“抑郁狀態(tài)”“焦慮狀態(tài)”等精神類疾病的病例；④缺乏中醫(yī)證型診斷的病例；⑤純西醫(yī)治療郁證的病例；⑥劑型非中藥湯劑治療的病例。

1.3 資料收集和預(yù)處理

1.3.1 資料收集 收集深圳市中醫(yī)院2018年1月至2022 年8 月門診中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療郁證的初診病例的性別、年齡、西醫(yī)疾病、中醫(yī)證型及用藥情況等臨床資料。

1.3.2 資料預(yù)處理 （1）中醫(yī)證型參照“十四五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[1]及2020 年《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[17]、《廣泛性焦慮障礙中醫(yī)證候辨證分型及量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》[18]進(jìn)行校正，如“肝氣郁滯”“肝郁氣結(jié)”統(tǒng)一為“肝氣郁結(jié)”，對(duì)于上述“標(biāo)準(zhǔn)”“共識(shí)”均未提出的“瘀證”統(tǒng)一為“血瘀證”。（2）中藥名稱依據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》作統(tǒng)一規(guī)范化處理，對(duì)功效無(wú)明顯改變的炮制、單一炮制不予顯示，除去功效無(wú)明顯改變的產(chǎn)地、藥用部位、劑型等，如“炒酸棗仁”統(tǒng)一為“酸棗仁”，“鹽車前子”統(tǒng)一為“車前子”，“廣陳皮”統(tǒng)一為“陳皮”，“甘草片”統(tǒng)一為“甘草”，保留“炙甘草”“北劉寄奴”等。

1. 4 研究方法應(yīng)用Excel 2010 對(duì)病例中的性別、年齡、西醫(yī)疾病、證候類型、用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并導(dǎo)出；運(yùn)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件及古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件對(duì)上述數(shù)據(jù)實(shí)施卡方檢驗(yàn)、系統(tǒng)聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)用率或構(gòu)成比表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別、年齡及西醫(yī)疾病分布情況共納入2 612 例郁證患者，其中男性883 例（33.81%），女性1 729 例（66.19%），男女比例為0.511∶1，不同性別發(fā)病情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。郁證患者年齡分布在6～90 歲之間，平均38.36 歲，但無(wú)論男女，以20～49 歲的青中年為主，其中又以30～39 歲年齡段患者為最多，男性患者組內(nèi)及女性患者組內(nèi)的不同年齡段（將0～9歲并入10～19 歲，80～89 歲、90～99 歲并入70～79 歲計(jì)算）發(fā)病情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。郁證患者所患西醫(yī)疾病分布情況以焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、睡眠障礙為主，部分患者患有多種西醫(yī)疾病，故總頻次達(dá)3 418例次。結(jié)果見表2。

表1 郁證患者不同性別的各年齡段發(fā)病情況Table 1 Morbidity of patients with depression syndrome in various genders and in various age groups

表2 郁證患者常見西醫(yī)疾病分布情況Table 2 Distribution of common western medical diseases in patients with depression syndrome

2.2 中醫(yī)證型分布情況2 612例郁證患者中，共涉及10 種中醫(yī)證型，其中分布頻次居前3 位的證型為肝氣郁結(jié)、心神失養(yǎng)、肝郁化火，其他為心脾兩虛、心腎陰虛、陰虛內(nèi)熱、痰氣郁結(jié)、痰熱擾神、血瘀證、心膽氣虛。分別對(duì)不同性別、不同年齡段的中醫(yī)證型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：不同性別、不同年齡段的中醫(yī)證型分布情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表3和表4。

表3 郁證患者不同性別的中醫(yī)證型分布情況Table 3 Distribution of TCM syndrome types in depression syndrome patients with various genders

表4 郁證患者不同年齡段的中醫(yī)證型分布情況Table 4 Distribution of TCM syndrome types in depression syndrome patients with various age groups

2.3 郁證用藥規(guī)律分析

2.3.1 郁證用藥頻次統(tǒng)計(jì) 2 612例郁證病例中用藥共涉及中藥272 味，使用頻次共36 477 次；其中酸棗仁（1 909 次）使用次數(shù)最多，其次為白芍（1 900 次）、郁金（1 708 次）、遠(yuǎn)志（1 565 次）、珍珠母（1 562次）等，使用頻次居前的36味中藥的分布見圖1。將這36 味藥物錄入SPSS Modeler，根據(jù)其共現(xiàn)程度得到其連接圖，網(wǎng)絡(luò)可視化展示見圖2。

圖1 郁證患者用藥使用頻次居前的36味中藥的分布圖Figure 1 Distribution of the top 36 herbs in terms of medication frequency

圖2 郁證患者用藥使用頻次居前的36味中藥的網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Network diagram of the top 36 herbs in terms of medication frequency

2.3.2 郁證中藥四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 2 612例郁證病例中共涉及中藥272 味，使用頻次共36 477 次，將各中藥進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)頻次分別進(jìn)行匯總，其中四氣的前3 位為平、溫、寒；五味的前3 位為甘、苦、辛；歸經(jīng)從高到低依次為：肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、膽經(jīng)。四氣、五味、歸經(jīng)雷達(dá)圖展示如圖3。

圖3 郁證患者使用中藥四氣、五味分析及歸經(jīng)頻率雷達(dá)圖（頻次/次）Figure 3 Radar chart of the frequency of the four properties and five flavors and the meridian tropism of the included drugs

2.3.3 郁證各證型用藥情況 分別統(tǒng)計(jì)2 612 例郁證病例中各證型使用頻率最高的前10 味藥物，其中郁證10種常見證型的用藥分布情況見表5。

表5 郁證10種常見證型的用藥分布情況（前10味）Table 5 Distribution of medication（the top 10 herbs）for the 10 common syndrome types of depression syndrome

2.4 郁證高頻用藥聚類分析對(duì)郁證病例中用藥頻次居前的35 味中藥用SPSS 進(jìn)行聚類分析，聚類方法選取皮爾遜聚類，連接方式為組間連接。當(dāng)分組距離＞20 時(shí)，可將中醫(yī)治療郁證的高頻用藥分為3類，聚類圖見圖4，新處方見表6。

圖4 郁證高頻用藥聚類分析圖Figure 4 Cluster analysis of frequently-used medicines for depression syndrome

表6 治療郁證中藥新處方Table 6 New prescriptions of Chinese herbs for the treatment of depression syndrome

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)分析將2 612 份方劑中藥導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)，運(yùn)用Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法（置信度≥0.9，支持度≥0.3），提取出中醫(yī)治療郁證的核心藥物組合，結(jié)果見表7。中醫(yī)治療郁證的常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見圖5。

圖5 中醫(yī)治療郁證常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則圖（頻次/次）Figure 5 Association rules for commonly-used Chinese medicine in treating depression syndrome

表7 治療郁證的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.9，支持度≥0.3）Table 7 Association rules of herbal combinations for depression syndrome（confidence ≥0.9，support ≥0.3）

3 討論

3.1 郁證患者性別年齡特點(diǎn)性別及年齡分布結(jié)果顯示，深圳市中醫(yī)院郁證就診人群以20～49 歲的青中年為主，其中最多的年齡段為30～39 歲，此年齡段為社會(huì)壓力最大的階段?；颊呷后w以女性居多，男女比例為0.511∶1，基本符合以往流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[19-20]。男性在50歲后郁證患病比例明顯下降，女性患病比例下降則在60 歲后，女性比例下降推后的原因可能與其特有的生理階段如絕經(jīng)等有關(guān)[21]。調(diào)查[20]顯示，老年群體為抑郁癥高發(fā)人群，而本院就診的郁證患者中老年比例相對(duì)較低，可能與深圳市居民以中青年為主，也不排除與老年郁證患者的識(shí)別率低、就診率低有關(guān)，有待于進(jìn)一步深入調(diào)查研究。

郁證患者西醫(yī)疾病以焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、睡眠障礙為主，部分患者同時(shí)患有多種疾病，抑郁、焦慮、失眠等癥狀往往同時(shí)存在，相互影響，相互轉(zhuǎn)化，因此不能將此類疾病孤立地看待治療，而應(yīng)按中醫(yī)的郁證整體看待，系統(tǒng)治療[22]。

3.2 郁證患者證型分布及其病機(jī)分析根據(jù)本研究的證候類型統(tǒng)計(jì)結(jié)果，深圳市中醫(yī)院郁證就診患者最常見的3 種證型依次為肝氣郁結(jié)、心神失養(yǎng)、肝郁化火，肝氣郁結(jié)占比超過40%，各年齡段肝氣郁結(jié)證均為主要證型。本研究結(jié)果表明，肝氣郁結(jié)為郁證初起的最常見證型，與王小青[23]的研究結(jié)果一致。而其中血瘀證也占有一定比例，較痰熱擾神、痰氣郁結(jié)、心膽氣虛為多，尤其是女性患者，而在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》《廣泛性焦慮障礙中醫(yī)證候辨證分型及量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》中均未單獨(dú)分為一證，因此有必要對(duì)血瘀證這一類型進(jìn)行單列，以便更好地研究。

本研究顯示，郁證的病位主要在肝，與心、脾、腎、膽等功能失調(diào)有關(guān)，肝氣郁結(jié)為其核心病機(jī)貫穿于該病的始終。肝主疏泄功能紊亂，氣機(jī)郁滯而導(dǎo)致郁證的發(fā)生。木喜條達(dá)，而深圳地區(qū)人群的生活節(jié)奏快、生活壓力大，易情志受挫、情緒壓抑而引起郁證發(fā)病[24]。正如趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫·郁病論》所言：“郁者，抑而不通之義”[25]。中醫(yī)認(rèn)為，郁證的發(fā)生，五行相因，以木郁為主?！兜は姆ā吩疲骸皻庋獩_和，百病不生，一有怫郁，諸病生焉……木郁則土郁，土郁則金亦郁，金郁則水亦郁”[26]。肝氣郁結(jié)，木郁乘土，影響脾胃功能，或致水液輸布失常，聚液為痰，或致脾胃虛弱，運(yùn)化無(wú)力，氣血虧虛，心神失養(yǎng)。

老年患者心腎陰虛、陰虛內(nèi)熱、血瘀、痰氣郁結(jié)證的占比升高。一方面，氣郁日久，氣血津液運(yùn)行不暢，內(nèi)熱、瘀血、痰等病理產(chǎn)物隨之產(chǎn)生；另一方面，隨著年齡增長(zhǎng)，氣血津液虧虛。陽(yáng)氣不足，氣行乏力，無(wú)力推動(dòng)血液、津液運(yùn)行，形成痰瘀，或腎陰虧虛，水涸成瘀，或虛火內(nèi)生，灼液成痰。正如《景岳全書·婦人規(guī)》所云：“或恚怒傷肝氣逆而血留，或憂思傷脾氣虛而血滯，或積勞積滯氣弱而不行”[27]。因此，血瘀證這一關(guān)鍵病機(jī)在郁證中應(yīng)該被重視，正如林珮琴《類證治裁·郁證》所云：“七情內(nèi)起之郁，始而傷氣，繼必及血，終乃成勞”[28]。

又如朱丹溪的六郁之論：“謂氣郁而濕滯，濕滯而成熱，熱郁而成痰，痰滯而血不行，血滯而食不化”[26]。說明各病因病機(jī)相互影響，在臨床診治過程中，對(duì)于老年患者，可根據(jù)臨床實(shí)際，在補(bǔ)腎養(yǎng)心中適當(dāng)加入祛瘀藥、化痰藥或清熱藥等；提示臨床診治過程中須注意郁證病機(jī)全程的轉(zhuǎn)變，發(fā)揮中醫(yī)治未病優(yōu)勢(shì)。

3.3 中醫(yī)治療郁證的組方規(guī)律本研究歸經(jīng)雷達(dá)圖顯示，藥物歸經(jīng)依次為肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)。中醫(yī)認(rèn)為，人有五臟生五氣，而五臟間又相互影響，因此，中醫(yī)治療郁證應(yīng)注重整體論治，將疏肝解郁、養(yǎng)心安神、泄木補(bǔ)土、化痰祛瘀等治法綜合運(yùn)用，祛邪固本，痰氣并治，氣血同調(diào)。

藥物的四氣、五味雷達(dá)圖結(jié)果表明，治療郁證用藥平和，藥性以平為主，極少大寒、大熱之品。郁病病程較長(zhǎng)，用藥不宜峻猛，宜輕靈辛潤(rùn)，誠(chéng)如《臨證指南醫(yī)案·郁》華岫按語(yǔ)所言：“不重在攻補(bǔ)……用辛理氣而不破氣，用滑潤(rùn)濡燥澀而不滋膩氣機(jī)，用宣通而不揠苗助長(zhǎng)”[29]。本院治療郁證使用頻率最高的10 味中藥分別為酸棗仁、白芍、郁金、遠(yuǎn)志、珍珠母、茯苓、香附、川芎、知母、柏子仁，均藥性平和。其中，酸棗仁、知母、茯苓、川芎為酸棗仁湯去甘草。酸棗仁湯始于《傷寒雜病論》，功效養(yǎng)血安神，清熱除煩，藥量精簡(jiǎn)，藥性平和?，F(xiàn)臨床上在郁證、不寐病等疾病的治療中多有運(yùn)用，酸棗仁湯能通過改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能、減少炎癥因子等機(jī)制達(dá)到抗抑郁、抗焦慮、改善睡眠等作用[30]，具有較好的臨床效果，臨床上可作為基礎(chǔ)方，隨證加減。

方中，酸棗仁味酸、甘，性平，補(bǔ)肝、寧心，藥理學(xué)研究[31]顯示，其具有鎮(zhèn)靜催眠、對(duì)抗中樞興奮劑的作用；茯苓善于靜心安神，知母甘寒，具有滋陰清熱的功效，可輔助酸棗仁發(fā)揮更好的治療作用，兩者共為臣藥；川芎為佐藥，具有辛散的特點(diǎn)，為血中之氣藥，能行血行氣，調(diào)肝疏肝，宣血中郁熱，與酸棗仁相伍，酸收、辛散并用，《醫(yī)學(xué)起源》記載，川芎可補(bǔ)肝血，二者同用以補(bǔ)肝血助肝用；與知母相伍，去陰分郁熱而不耗陰，配伍精妙。

珍珠母、柏子仁養(yǎng)心安神，白芍?jǐn)筷幦岣?、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，藥理學(xué)研究[32-33]表明，白芍、珍珠母具有中樞抑制、鎮(zhèn)靜作用?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首先提出了“五郁”的概念，木郁達(dá)之，五郁之治在于調(diào)氣順性，以通為主。在用種仁、礦物等重鎮(zhèn)收斂藥物時(shí)須配合郁金、香附、遠(yuǎn)志等藥物條暢肝氣，開心氣，以防氣機(jī)收斂。郁金行散降瀉，氣血同治，既有行氣解郁又有活血涼血、清心除煩之效，切中郁證的郁、熱、瘀相互夾雜的病機(jī)特點(diǎn)，網(wǎng)絡(luò)藥理研究[34]表明，郁金可能通過環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路、Ca2+信號(hào)通路等多通路和多巴胺能神經(jīng)突觸等網(wǎng)絡(luò)綜合調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生較好的抗抑郁作用。

3.4 中醫(yī)治療郁證新方分析通過系統(tǒng)聚類篩選出3 個(gè)新方組合。新方1：北劉寄奴、雞血藤活血祛瘀；蒼術(shù)、茯苓、膽南星、法半夏、竹茹化痰；枳殼、麥芽疏肝行氣，氣行則瘀去，氣行則濕除；磁石、菟絲子、淫羊藿補(bǔ)益腎中陰陽(yáng)。全方共奏化痰祛瘀、補(bǔ)腎安神之效，對(duì)郁證日久，久郁成瘀成痰之證可選用。新方2：白術(shù)、炙甘草、當(dāng)歸、柴胡、黨參、茯神，方中白術(shù)、黨參、炙甘草健脾益氣，當(dāng)歸養(yǎng)肝血助肝用，柴胡疏肝解郁，暢肝氣。全方共奏健脾益氣、疏肝解郁之功。全方精簡(jiǎn)，可作為基礎(chǔ)方，用于心脾兩虛之證。新方3：百合、麥冬、知母滋陰清熱，合川芎、香附、郁金疏肝解郁，條暢氣機(jī)，清虛熱而不傷陰；柏子仁、首烏藤、珍珠母、遠(yuǎn)志、酸棗仁養(yǎng)心陰安心神；龍齒、遠(yuǎn)志交通心腎；車前子、石菖蒲、遠(yuǎn)志化痰開竅益智。全方清熱除煩，養(yǎng)心安神，臨床可供選用。

綜上所述，本研究基于深圳市中醫(yī)院近5 年治療郁證的相關(guān)病例，系統(tǒng)闡述了郁證的性別、年齡、證型的分布特點(diǎn)以及中醫(yī)治療郁證的用藥規(guī)律，研究結(jié)果較好地反映了郁證的發(fā)病機(jī)制和臨床辨治現(xiàn)狀，可為郁證相關(guān)臨床診療規(guī)范與共識(shí)的制定提供參考，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的防治優(yōu)勢(shì)。