5%米諾地爾聯(lián)合非那雄胺治療雄激素性脫發(fā)的療效和安全性的Meta分析

劉海燕

(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院脫發(fā)科,長沙 410006)

雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia,AGA)屬于雄激素依賴的遺傳性病癥,是臨床最常見的脫發(fā)類型,表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少,多與遺傳性因素有關(guān)[1-2]。其特點為進行性脫發(fā),中央頭皮部受到的壓力尤為強烈,經(jīng)常始于青春期,強烈影響了患者的心理健康,特別是自尊心[3]。目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認可的治療AGA的外用藥物有米諾地爾,而口服類藥物為非那雄胺[4]。本研究旨在全面評估外用5%米諾地爾聯(lián)合口服非那雄胺治療AGA的療效與安全性,為臨床采用米諾地爾聯(lián)合非那雄胺治療AGA提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象:AGA患者。

1.1.3 干預(yù)措施:接受5%米諾地爾與非那雄胺聯(lián)合治療,或分別單獨使用5%米諾地爾、非那雄胺治療。

1.1.4 結(jié)局指標:(1)療效評價的主要結(jié)局指標為治療總有效率。痊愈,脫發(fā)區(qū)毛發(fā)長出,密度、色澤等與健康毛發(fā)區(qū)無明顯區(qū)別;顯效,脫發(fā)區(qū)新生毛發(fā)>70%;有效,脫發(fā)區(qū)有新生毛發(fā),但<70%,毛發(fā)脫落基本控制;無效:脫發(fā)區(qū)無新生毛發(fā),或脫發(fā)加重[5]。總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)安全性評價的主要結(jié)局指標為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準:重復(fù)發(fā)表的文獻;無法獲得全文的文獻;未完成、無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的研究;動物實驗;觀察性研究;綜述;系統(tǒng)評價;質(zhì)量評價較低的文獻;學術(shù)會議記錄文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索發(fā)表于PubMed、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中米諾地爾聯(lián)合非那雄胺治療AGA的相關(guān)研究,收集數(shù)據(jù)庫建立以來至2022年6月1日所收錄的RCT類論文。中文檢索詞主要有“米諾地爾”“非那雄胺”和“雄激素性脫發(fā)”等,英文檢索詞主要有“minoxidil”“finasteride”和“androgenetic alopecia”等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者分別獨立篩選文獻,篩選后進行交叉核對,遇到分歧與第3名研究者討論,協(xié)商解決。提取的資料包括第一作者姓名、文獻發(fā)表年份、研究開始與結(jié)束時的病例數(shù)、結(jié)局指標評價時間等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用“Assessment of Multiple Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表對納入文獻進行質(zhì)量評估,包括隨機分配方法、是否實施分配隱藏、對參與者和實施者是否采用盲法、結(jié)局評價是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報告以及是否存在其他偏倚[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件進行Meta分析。多臂研究根據(jù)研究目的將多個相同類別的干預(yù)組合并成一組,采用I2、P統(tǒng)計量對納入研究進行異質(zhì)性檢驗,若I2≤50%、P≥0.1,提示研究之間得以執(zhí)行可以接受,采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model,FEM);反之,提示異質(zhì)性較大,則采用隨機效應(yīng)模型(random effect model,REM),并嘗試用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)、比值比(OR)及其95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究的基本特征

按照檢索策略共檢出文獻198篇,其中CNKI 41篇,萬方數(shù)據(jù)庫54篇,VIP 23篇,CBM 16篇,PubMed 11篇,the Cochrane Library 53篇。去重后得到89篇文獻,閱讀題目和摘要排除64篇,閱讀全文后排除18篇,最終納入7篇RCT文獻[6-12],共1 416例患者。文獻篩選流程見圖1;納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果

(1)隨機分配方法:3項研究[6,9-10]使用隨機數(shù)字表法,評價為“低風險”;3項研究[7,11-12]提及隨機分組,但未描述方法,評價為“未知風險”;1項研究[8]按治療方式分組,評價為“高風險”。(2)分配方案隱藏:2項研究[7,9]為開放性研究,評價為“高風險”;3項研究[6,11-12]方案不明,評價為“未知風險”;2項研究[8,10]為“低風險”。(3)對患者和主要研究人員采用盲法:納入研究均未實施盲法,但系統(tǒng)評價員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響,評價為“低風險”。(4)對結(jié)局評價者采用盲法:納入研究均未對結(jié)局評價者采用盲法,但系統(tǒng)評價員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響,評價為“低風險”。(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性:納入研究無缺失數(shù)據(jù)或缺失比例不足以影響預(yù)評估干預(yù)效應(yīng),評價為“低風險”。(6)選擇性報道研究結(jié)果:納入研究均無選擇性報道研究結(jié)果,評價為“低風險”。(7)其他偏倚來源:納入研究均未引入其他來源的偏倚,評價為“低風險”。納入研究的質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價Fig 2 Quality assessment of included literature

2.3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者臨床療效比較的Meta分析結(jié)果

6項研究[7-12]報告了聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者的臨床療效,其中4項研究[7-8,10-11]報告了3個月的療效,5項研究[7-8,10-12]報告了6個月的療效,4項研究[8-10,12]報告了12個月的療效。

2.3.1 3個月臨床療效:4項研究[7-8,10-11]之間無異質(zhì)性差異(P=0.66,I2=0%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的總有效率為65.1%(185/284),高于米諾地爾組(50.9%,138/271),差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.98,95%CI=1.39～2.81,Z=3.81,P=0.000 1),見圖3。敏感性分析見表2。

圖3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者3個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表2 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者3個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 2 Sensitivity analysis of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.3.2 6個月臨床療效:5項研究[7-8,10-12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.26,I2=24%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的總有效率為77.7%(278/358),高于米諾地爾組(60.5%,182/301),差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.86,95%CI=1.99～4.11,Z=5.69,P<0.000 01),見圖4。敏感性分析見表3。

圖4 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者6個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者6個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.3.3 12個月臨床療效:4項研究[8-10,12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.67,I2=0%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的總有效率為93.1%(335/360),高于米諾地爾組(66.5%,187/281),差異有統(tǒng)計學意義(OR=7.83,95%CI=4.80～12.78,Z=8.24,P<0.000 01),見圖5。敏感性分析見表4。

圖5 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者12個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表4 聯(lián)合治療組與米諾地爾組患者12個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.4 聯(lián)合用藥組與非那雄胺組患者臨床療效比較的Meta分析結(jié)果

6項研究[6,8-12]報告了聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者的臨床療效,其中3項研究[8,10-11]報告了3個月的療效,5項研究[6,8,10-12]報告了6個月的療效,4項研究[8-10,12]報告了12個月的療效。

2.4.1 3個月臨床療效:3項研究[8,10-11]之間無異質(zhì)性差異(P=0.33,I2=10%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的總有效率為63.3%(162/256),高于非那雄胺組(41.2%,105/255),差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.44,95%CI=1.71～3.49,Z=4.91,P<0.000 01),見圖6。敏感性分析見表5。

圖6 聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者3個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表5 聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者3個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.4.2 6個月臨床療效:5項研究[6,8,10-12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.38,I2=5%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的總有效率為78.0%(298/382),高于非那雄胺組(63.7%,282/443),差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.90,95%CI=1.39～2.60,Z=4.01,P<0.000 1),見圖7。敏感性分析見表6。

圖7 聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者6個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表6 聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者6個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 6 Sensitivity analysis of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.4.3 12個月臨床療效:4項研究[8-10,12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.93,I2=0%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的總有效率為93.1%(335/360),高于非那雄胺組(78.2%,309/395),差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.51,95%CI=2.17～5.69,Z=5.11,P<0.000 01),見圖8。敏感性分析見表7。

圖8 聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者12個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表7 聯(lián)合治療組與非那雄胺組患者12個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 7 Sensitivity analysis of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.5 外用米諾地爾組與口服非那雄胺組患者臨床療效比較的Meta分析結(jié)果

5項研究[8-12]報告了非那雄胺組與米諾地爾組患者的臨床療效,其中3項研究[8,10-11]報告3個月的療效,4項研究[8,10-12]報告了6個月的療效,4項研究[8-10,12]報告了12個月的療效。

2.5.1 3個月臨床療效:3項研究[8,10-11]之間無異質(zhì)性差異(P=0.41,I2=0%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,米諾地爾組患者的總有效率為47.1%(107/227),非那雄胺組為42.2%(105/249),兩組的差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.22,95%CI=0.85～1.75,Z=1.07,P=0.29)。

2.5.2 6個月臨床療效:4項研究[8,10-12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.38,I2=3%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,米諾地爾組患者的總有效率為58.0%(149/257),低于非那雄胺組(66.4%,261/393),差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.53,95%CI=0.37～0.76,Z=3.42,P=0.000 6)。

2.5.3 12個月臨床療效:4項研究[8-10,12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.53,I2=0%),采用FEM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,米諾地爾組患者的總有效率為66.5%(187/281),低于非那雄胺組(78.2%,309/395),差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.45,95%CI=0.31～0.65,Z=4.23,P<0.000 1)。

2.6 米諾地爾與非那雄胺的臨床安全性評價的Meta分析結(jié)果

1項研究[6]中不良反應(yīng)分組不清晰,對其余6項研究進行分析。6項研究[7-12]之間無異質(zhì)性差異(P=0.07,I2=51%),采用REM合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示,米諾地爾組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.6%(78/816),高于非那雄胺組(1.7%,16/969),差異有統(tǒng)計學意義(RR=5.50,95%CI=3.33～9.08,Z=6.65,P<0.000 01)。

3 討論

3.1 研究結(jié)果評價

本次Meta分析結(jié)果顯示,AGA患者在使用5%米諾地爾與非那雄胺聯(lián)合治療時療效最優(yōu),且療效與用藥時間成正比;分別應(yīng)用5%米諾地爾或非那雄胺進行比較,3個月時的臨床療效無差異,6個月和12個月時非那雄胺的臨床療效優(yōu)于5%米諾地爾。聯(lián)合應(yīng)用5%米諾地爾與非那雄胺的效果最優(yōu),其次為口服非那雄胺,最后為外用5%米諾地爾,且口服非那雄胺的不良反應(yīng)發(fā)生率低于外用5%米諾地爾。

非那雄胺通過抑制Ⅱ型5α還原酶,并降低毛囊和血液中的雙氫睪酮(DHT)濃度,從而達到治療AGA的效果。1992年,美國FDA批準非那雄胺用于治療由DHT導(dǎo)致的良性前列腺增生癥,并于1997年批準其用于治療AGA[4]。米諾地爾本為可以使血管擴張的藥物,但在后續(xù)的臨床使用中發(fā)現(xiàn)其對于脫發(fā)有良好療效,1988年美國FDA批準2%米諾地爾用于治療AGA,1991年批準其可用于女性,1998年批準5%米諾地爾用于治療AGA,2006年批準5%米諾地爾用于女性。米諾地爾可通過影響毛囊下的毛細血管血供,誘導(dǎo)血管擴張,增加血管內(nèi)皮生長因子過度表達等治療AGA[13]。Jimenez-Cauhe等[14]發(fā)現(xiàn),口服5 mg/d米諾地爾對于AGA患者的臨床治療有效,且安全性良好。

AGA是男性最常見的脫發(fā)類型,嚴重影響患者的身心健康。隨著科技的進步,治療AGA的方法日益增多,主要有手術(shù)、激光梳療法等[15]。但由于成本-效果原因,藥物治療仍然是AGA最常用的治療手段。對非那雄胺、米諾地爾單藥治療與聯(lián)合治療的比較,目前尚無系統(tǒng)評價。本研究系統(tǒng)評價了5%米諾地爾與非那雄胺聯(lián)合治療AGA的療效和安全性,為藥物聯(lián)合治療AGA提供了相關(guān)的循證醫(yī)學證據(jù)。

由于本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),用藥時間越長,療效越好,故不在時間上區(qū)別對待。米諾地爾通過影響血供來治療AGA,非那雄胺通過降低DHT水平來治療AGA,兩者之間,單用非那雄胺的療效優(yōu)于單用米諾地爾?？紤]到米諾地爾帶來的“狂脫期”,建議兩藥聯(lián)合應(yīng)用,以提高臨床療效,相對降低某種單一藥物帶來的不良事件。

3.2 本研究的局限性

本研究存在局限性:(1)所納入的研究方法學質(zhì)量較差,雖然大部分研究都涉及隨機方法,但沒有提及對于研究人員和納入研究結(jié)果時使用盲法。(2)大部分研究以中文發(fā)表,質(zhì)量低,英文文獻少。(3)因無法提取數(shù)據(jù)而刪除的研究較多,因此會對結(jié)果造成一定程度的偏倚,因此,有必要納入更多樣化的人口統(tǒng)計樣本,從而帶來更豐富、更可靠的結(jié)果。(4)在安全性方面,由于納入文獻中聯(lián)合治療組與單用米諾地爾或單用非那雄胺的具體數(shù)據(jù)不夠,故沒有進行Meta分析,且在時間方面沒有進行安全性的分類分析,因此,安全性方面的結(jié)果具有局限性。

綜上所述,在治療AGA患者時,聯(lián)合使用5%米諾地爾與非那雄胺的療效優(yōu)于單獨使用非那雄胺或5%米諾地爾;在安全性方面,非那雄胺的安全性優(yōu)于5%米諾地爾。考慮到AGA是由于雄激素導(dǎo)致的,非那雄胺主要通過抑制Ⅱ型5α還原酶,并降低毛囊和血液中的DHT濃度達到治療效果;而米諾地爾是通過影響毛囊下的毛細血管血供,誘導(dǎo)血管擴張,增加血管內(nèi)皮生長因子過度表達起到治療效果,因此,非那雄胺的療效和安全性均優(yōu)于米諾地爾。但是,要得到確切的單藥對比結(jié)果,還需納入更多高質(zhì)量的國內(nèi)外多中心盲法的大樣本研究,進行更加系統(tǒng)性的分析。