米諾地爾在脫發(fā)脫發(fā)治療中的臨床應(yīng)用及其機(jī)制研究進(jìn)展

毛康琳，王 瑾，苗 勇，胡志奇*

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515）

米諾地爾在脫發(fā)脫發(fā)治療中的臨床應(yīng)用及其機(jī)制研究進(jìn)展

毛康琳，王 瑾，苗 勇，胡志奇*

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515）

脫發(fā)是現(xiàn)代環(huán)境中得到越來越多關(guān)注的美容問題，而脫發(fā)除了影響患者的形象外貌，對(duì)他們的心理及社交也會(huì)產(chǎn)生眾多負(fù)面影響。因此，對(duì)脫發(fā)患者進(jìn)行行之有效的治療是針對(duì)脫發(fā)問題的臨床重點(diǎn)十分重要的。米諾地爾（Minoxidil）作為現(xiàn)有的臨床治療措施之一，因?yàn)槭褂脮r(shí)方便快捷，受到了越來越多求美者的歡迎。米諾地爾原本是應(yīng)用于治療高血壓的降壓藥，在使用過程中發(fā)現(xiàn)，服用了米諾地爾的患者出現(xiàn)了毛發(fā)增多、增粗現(xiàn)象，從而啟發(fā)了臨床醫(yī)生將其應(yīng)用于脫發(fā)方面，目前市面上的主流藥劑分為5%與2%兩種，2%的制劑在1986年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，而5%的劑型也在1993年獲批上市。[1]本文將就米諾地爾目前在脫發(fā)治療方面的臨床應(yīng)用情況及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

脫發(fā)；米諾地爾；臨床應(yīng)用，作用機(jī)制

1 米諾地爾在治療脫發(fā)中的臨床應(yīng)用情況

米諾地爾原本主要用于治療頑固性高血壓，在使用過程中發(fā)現(xiàn)，服用了米諾地爾的患者出現(xiàn)了毛發(fā)增多、增粗現(xiàn)象，從而啟發(fā)了臨床醫(yī)生將其應(yīng)用于脫發(fā)治療。目前市面上的主流藥劑按濃度分為5%與2%兩種，2%的制劑在1986年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，而5%的劑型也在1993年獲批上市[1]。

1.1 米諾地爾在治療脫發(fā)方面的優(yōu)勢(shì)

1.1.1 使用效果明顯：根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)總結(jié)，米諾地爾對(duì)脫發(fā)頭皮具有明確的治療效果，它不僅可以促進(jìn)毛發(fā)的縱向生長，同時(shí)也可使毛發(fā)增粗。Gupta等通過meta分析證明了米諾地爾相對(duì)于安慰劑具有絕對(duì)有效性[2]。一般在使用米諾地爾后6周開始有較明顯的改變，并且因?yàn)槊字Z地爾有較好的臨床療效，其他非手術(shù)脫發(fā)治療方式也經(jīng)常將其作為平行對(duì)照來驗(yàn)證自身的有效性。

1.1.2 適用范圍廣泛：雖然在官方說明書上米諾地爾主要應(yīng)用于治療雄激素源性脫發(fā)，但在臨床使用中，發(fā)現(xiàn)米諾地爾對(duì)斑禿、原發(fā)性三角形脫發(fā)等多種類型脫發(fā)都具有一定的臨床治療效果。有時(shí)米諾地爾也用作手術(shù)植發(fā)的輔助用藥，在術(shù)前使用，可以通過促進(jìn)毛發(fā)生長達(dá)到減少植發(fā)面積的目的，在術(shù)后使用可增強(qiáng)并維護(hù)手術(shù)植發(fā)的效果。此外，米諾地爾也經(jīng)常與其他治療方式一起聯(lián)合治療脫發(fā)，包括和17ɑ-雌二醇聯(lián)合治療女性脫發(fā)，與非那雄胺聯(lián)合治療男性脫發(fā)等。

1.1.3 安全便捷：米諾地爾的經(jīng)皮吸收很少，所以正確使用后產(chǎn)生不良影響的概率很低，但在針對(duì)雄禿治療的臨床使用過程中，剛開始的使用方案為2%濃度的劑型應(yīng)用于女性，5%的劑型應(yīng)用于男性，直到2014年，5%的劑型才被加拿大衛(wèi)生部和FDA批準(zhǔn)適用于女性，并且可同樣取得了安全有效的改善效果。同時(shí)，Blume等通過對(duì)比161位女性脫發(fā)患者分別使用5%米諾地爾1次/天和2%米諾地爾2次/天的使用療效，發(fā)現(xiàn)兩種治療方案的效果無明顯差別[3]。而且米諾地爾受歡迎的原因，除了其明顯的改善效果，最重要的就是外用米諾地爾使用的便捷性，只需針對(duì)脫發(fā)區(qū)進(jìn)行簡單的藥物涂擦即可，整個(gè)過程方便快捷。

1.2 米諾地爾在脫發(fā)治療中存在的不足

1.2.1 治療效果具有時(shí)效性及個(gè)體差異性：米諾地爾的治療效果并非是一蹴而就的，在使用中需要長期堅(jiān)持用藥才能實(shí)現(xiàn)明顯的毛發(fā)生長，而且停藥數(shù)月后會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)現(xiàn)象的反彈[4]。另外，米諾地爾并非對(duì)所有脫發(fā)患者都具有治療效果，臨床使用中的整體有效率大約在30～50%。在臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)對(duì)米諾地爾敏感的患者頭皮中磺基轉(zhuǎn)移酶活性高于對(duì)米諾地爾不敏感的人群，磺基轉(zhuǎn)移酶是米諾地爾硫酸化代謝過程的調(diào)控因素，因此敏感人群體內(nèi)的米諾地爾硫酸鹽代謝物的含量更高。依據(jù)這一原理，美國已有科研團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行“米諾地爾試劑盒”的相關(guān)臨床研究，即通過經(jīng)皮檢測的試劑盒，直接檢測個(gè)體中米諾地爾硫酸鹽含量，從而預(yù)估米諾地爾是否會(huì)對(duì)使用者產(chǎn)生明顯的療效，目前這一實(shí)驗(yàn)仍在臨床試驗(yàn)的階段。

1.2.2 經(jīng)皮吸收率低且有油膩感：米諾地爾的經(jīng)皮吸收率只有2%，大部分成份都會(huì)殘留在頭皮，而且殘留的成份會(huì)形成較大的結(jié)晶顆粒，這些顆粒是無法被頭皮吸收的。因?yàn)橥庥妹字Z地爾經(jīng)皮吸收的高峰是1小時(shí)，因此，1小時(shí)后若有油膩感，可考慮擦除多余的藥物。此外，有研究者采取發(fā)泡技術(shù)改良后，認(rèn)為新技術(shù)下的米諾地爾液油膩感更低且吸收率也有提升[5]。而Angelo等則更生活化地驗(yàn)證了濕潤頭皮和干燥頭皮的不同效果，雖然藥物說明書上指出需要在干燥環(huán)境下使用米諾地爾，但他們的試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，在使用米諾地爾前保持頭皮濕潤，可有效降低米諾地爾使用時(shí)的油膩感，并且可以一定程度上提高米諾地爾的吸收率[6]。

1.2.3 常見副作用：米諾地爾液最常見的副作用是藥物過敏反應(yīng)，主要是由于試劑中含有丙二醇，而丙二醇在人群中具有一定的致敏性，通常表現(xiàn)為局部的瘙癢和紅腫等，不過大量的臨床研究報(bào)道指出，只需在出現(xiàn)過敏反應(yīng)后及時(shí)停止用藥即可短期內(nèi)恢復(fù)正常[7]。其他的包括多毛癥、非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病變等也時(shí)常會(huì)有個(gè)案報(bào)道，不過多毛癥多是由于使用不當(dāng)引起，例如將米諾地爾擦涂在前額或四肢等地方，這些部位原本并沒有茂密的毛發(fā)生長，使用米諾地爾后可能導(dǎo)致局部毛發(fā)異常增多增粗。至于說明書上所述的心血管方面的不良影響，包括休克及肺水腫等嚴(yán)重后果，根據(jù)已有的臨床案例報(bào)道，主要是由于誤食米諾地爾液造成的，并非局部涂擦米諾地爾所致，畢竟米諾地爾的經(jīng)皮吸收率很低，但實(shí)際使用時(shí)仍需謹(jǐn)慎[8]。情況

2 米諾地爾在相關(guān)脫發(fā)治療方面的機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展研究

關(guān)于米諾地爾可能促進(jìn)毛發(fā)生長的作用機(jī)制有多種解釋，包括改變毛發(fā)生長周期、開放鉀離子通道、改善毛囊周圍血運(yùn)等，其中有些機(jī)制的推測尚未有明確結(jié)論。

2.1 改變毛發(fā)生長周期

毛發(fā)的生長周期包括生長期、退化期和靜止期。據(jù)在Mori等的研究結(jié)果可見中，米諾地爾對(duì)生長期的長短并無明顯改變，主要作用為縮短靜止期，從而使更多的毛發(fā)快速進(jìn)入新的生長期，在他們的實(shí)驗(yàn)中，使用米諾地爾的小鼠毛發(fā)靜止期從20天減少到至僅1～2天[9]。而Dastan等將10天大齡小鼠的bulge區(qū)細(xì)胞和毛乳頭細(xì)胞在體外加入米諾地爾條件下進(jìn)行10天的體外培養(yǎng)10天，發(fā)現(xiàn)米諾地爾可以提高bulge區(qū)和毛乳頭細(xì)胞的存活率，同時(shí)并且Kras，Erk，Akt，Shh和β-catenin基因表達(dá)水平有明顯改變，由此推測米諾地爾可通過激活主要毛囊生長期相關(guān)誘導(dǎo)信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)毛發(fā)生長[10]的作用。綜上，米諾地爾可以延長毛發(fā)生長期、縮短退行期，通過提高毛發(fā)生長期/退行期的比例來促進(jìn)毛發(fā)生長。

2.2 開放鉀離子通道

米諾地爾硫酸鹽代謝物是一種ATP敏感性鉀離子通道（KATP）開放劑，米諾地爾的硫酸化代謝過程是通過磺基轉(zhuǎn)移酶實(shí)現(xiàn)的，而KATP的激活在細(xì)胞增殖早期是非常必要的，因此，米諾地爾可能是通過其硫酸鹽代謝物激活KATP來促進(jìn)毛發(fā)生長的。在在小鼠觸須毛囊上進(jìn)行的的器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，相對(duì)于對(duì)照組，米諾地爾可促進(jìn)毛囊生長，且其促進(jìn)結(jié)果可以被硫酸化抑制劑乙胺嗪等阻滯[11]所抑制。此外，在人毛囊結(jié)構(gòu)中有證據(jù)顯示存在米諾地爾敏感性KATP[12]。以上證明米諾地爾可能是通過打開鉀離子通道促進(jìn)頭發(fā)生長的。依照此觀點(diǎn)，則其他鉀離子通道開放劑也應(yīng)有一定的促進(jìn)毛發(fā)生長作用，但Buhl等在恒河猴頭皮上測試了米諾地爾和其他三種鉀離子通道開放劑，其中米諾地爾，克羅卡林和P-1075都促進(jìn)了毛發(fā)生長，而第四種鉀離子通道開放劑RP-49，356卻對(duì)毛發(fā)生長無刺激作用[13]。同時(shí)，在其他實(shí)驗(yàn)研究中，尚未有證明米諾地爾是通過開放鉀離子通道來促進(jìn)毛發(fā)生長的直接證據(jù)。

2.3 改善周圍血運(yùn)情況

米諾地爾硫酸鹽代謝物是鉀離子通道開放劑，具有舒張血管的作用，因此推測其可能通過擴(kuò)張毛囊周圍血管使得更多的氧氣和血液去營養(yǎng)毛囊，從而促進(jìn)毛發(fā)生長。Sakita等利用透射電子顯微鏡研究局部用米諾地爾對(duì)小鼠毛囊血管網(wǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在毛囊毛細(xì)血管網(wǎng)總面積上無明顯差別，但實(shí)驗(yàn)組的毛細(xì)血管分支更豐富[14]。在相關(guān)研究中，有兩項(xiàng)研究結(jié)果是矛盾的。Wester等在檢測1%、3%、5%三種濃度梯度外用米諾地爾對(duì)禿發(fā)頭皮血流量的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)5%濃度組有較明顯改變[15]。但是，Bunker等應(yīng)用同樣得技術(shù)檢測技術(shù)，在十名使用3%米諾地爾禿發(fā)患者頭皮上未檢測到血流量改變[16]。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同也許主要是由于實(shí)驗(yàn)所用米諾地爾濃度不同導(dǎo)致的，在Wester的實(shí)驗(yàn)中，3%米諾地爾未有明顯的血流量改變僅有非常微小的血流量改變，可能被其他實(shí)驗(yàn)誤差所抵消。

2.4 促進(jìn)細(xì)胞增殖

Boyera等驗(yàn)證了上皮角質(zhì)細(xì)胞和毛囊源性角質(zhì)細(xì)胞在不同培養(yǎng)條件下，米諾地爾對(duì)兩種細(xì)胞增值的影響。他們發(fā)現(xiàn)微摩爾濃度條件下，米諾地爾促進(jìn)了兩種細(xì)胞的生長，但在毫摩爾濃度下則相反[17]。在各項(xiàng)研究米諾地爾在體外情況下對(duì)細(xì)胞增殖影響的實(shí)驗(yàn)中，米諾地爾對(duì)不同種類、不同來源的細(xì)胞表現(xiàn)出了不同的作用。不過各個(gè)實(shí)驗(yàn)之間的細(xì)胞類型不同，比較標(biāo)準(zhǔn)不同，因此無法對(duì)其結(jié)果進(jìn)行直接比較。總體來看，在臨床使用濃度下，米諾地爾是有促進(jìn)細(xì)胞增殖作用的。

2.5 其他

Murad等證明米諾地爾在25 μmol/L濃度下抑制人皮膚成纖維細(xì)胞賴氨酰羥化酶的活性，促進(jìn)膠原蛋白的生成[18]。在100 ng/mL濃度下卻抑制了小鼠觸須毛乳頭細(xì)胞中的膠原合成[19]。這些實(shí)驗(yàn)中所使用的米諾地爾濃度很高，而且其結(jié)果中膠原的改變與毛發(fā)生長間的關(guān)系是未知的。Lachgar等在人類真皮乳頭細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，VEGF的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)與米諾地爾是劑量依賴性的[20]。這可佐證米諾地爾是改善毛囊周圍血流情況來促進(jìn)毛發(fā)生長。Hsu等研究表明米諾地爾對(duì)人毛乳頭細(xì)胞雄激素受體相關(guān)蛋白有一定抑制性[21]。而Kwack等證明了米諾地爾可以通過激活人毛乳頭細(xì)胞的Wnt/β-catenin信號(hào)通路來促進(jìn)毛發(fā)生長[22]。

3 總 結(jié)

米諾地爾是上世紀(jì)80年代早期開始應(yīng)用于脫發(fā)治療的，在長期的臨床實(shí)踐中，雖然存在過敏、個(gè)體敏感性差異等不足，但米諾地爾仍是一種安全有效、適用范圍廣泛的治療方式，對(duì)多種類型脫發(fā)都具有明確的臨床治療效果。同時(shí)，米諾地爾的新應(yīng)用也開創(chuàng)了毛發(fā)研究中一個(gè)新的領(lǐng)域，但針對(duì)其在脫發(fā)治療方面的機(jī)制研究尚未完全明確，進(jìn)一步完善米諾地爾的作用機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)其臨床應(yīng)用具有重要意義。

[1] Messenger A G, Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth[J]. Br J Dermatol, 2004,150(2):186-194.

[2] Gupta A K, Charrette A. Topical Minoxidil: Systematic Review and Meta-Analysis of Its Efficacy in Androgenetic Alopecia[J].Skinmed, 2015,13(3):185.

[3] Blume-Peytavi U, Shapiro J, Messenger A G, et al. Ef fi cacy and Safety of Once-Daily Minoxidil Foam 5% Versus Twice-Daily Minoxidil Solution 2% in Female Pattern Hair Loss: A Phase III,Randomized, Investigator-Blinded Study[J]. J Drugs Dermatol,2016,15(7):883-889.

[4] Rossi A, Cantisani C, Melis L, et al. Minoxidil use in dermatology,side effects and recent patents[J]. Recent Pat In fl amm Allergy Drug Discov, 2012,6(2):130-136.

[5] Pereira M N, Schulte H L, Duarte N, et al. Solid effervescent formulations as new approach for topical minoxidil delivery[J].Eur J Pharm Sci, 2017,96:411-419.

[6] Angelo T, Barbalho G N, Gelfuso G M, et al. Minoxidil topical treatment may be more efficient if applied on damp scalp in comparison with dry scalp[J]. Dermatol Ther, 2016,29(5):330-333.

[7] Bergfeld W, Washenik K, Callender V, et al. A Phase III,Multicenter, Parallel-Design Clinical Trial to Compare the Efficacy and Safety of 5% Minoxidil Foam Versus Vehicle in Women With Female Pattern Hair Loss[J]. J Drugs Dermatol,2016,15(7):874-881.

[8] Shashikala T P, Singh R, Muthukrishnan J. Refractory shock following ingestion of topical minoxidil solution[J]. Med J Armed Forces India, 2016,72(Suppl 1):S133-S134.

[9] Mori O, Uno H. The effect of topical minoxidil on hair follicular cycles of rats[J]. J Dermatol, 1990,17(5):276-281.

[10] Dastan M, Najafzadeh N, Abedelahi A, et al. Human platelet lysate versus minoxidil stimulates hair growth by activating anagen promoting signaling pathways[J]. Biomed Pharmacother,2016,84:979-986.

[11] Buhl A E, Waldon D J, Baker C A, et al. Minoxidil sulfate is the active metabolite that stimulates hair follicles[J]. J Invest Dermatol, 1990,95(5):553-557.

[12] Shorter K, Farjo N P, Picksley S M, et al. Human hair follicles contain two forms of ATP-sensitive potassium channels, only one of which is sensitive to minoxidil[J]. FASEB J, 2008,22(6):1725-1736.

[13] Buhl A E, Conrad S J, Waldon D J, et al. Potassium channel conductance as a control mechanism in hair follicles[J]. J Invest Dermatol, 1993,101(1 Suppl):148S-152S.

[14] Sakita S, Kagoura M, Toyoda M, et al. The induction by topical minoxidil of increased fenestration in the perifollicular capillary wall[J]. Br J Dermatol, 1999,140(2):294-296.

[15] Wester R C, Maibach H I, Guy R H, et al. Minoxidil stimulates cutaneous blood fl ow in human balding scalps: pharmacodynamics measured by laser Doppler velocimetry and photopulse plethysmography[J]. J Invest Dermatol, 1984,82(5):515-517.

[16] Bunker C B, Dowd P M. Alterations in scalp blood flow after the epicutaneous application of 3% minoxidil and 0.1% hexyl nicotinate in alopecia[J]. Br J Dermatol, 1987,117(5):668-669.

[17] Boyera N, Galey I, Bernard B A. Biphasic effects of minoxidil on the proliferation and differentiation of normal human keratinocytes[J]. Skin Pharmacol, 1997,10(4):206-220.

[18] Murad S, Walker L C, Tajima S, et al. Minimum structural requirements for minoxidil inhibition of lysyl hydroxylase in cultured fi broblasts[J]. Arch Biochem Biophys, 1994,308(1):42-47.

[19] Lachgar S, Charveron M, Bouhaddioui N, et al. Inhibitory effects of bFGF, VEGF and minoxidil on collagen synthesis by cultured hair dermal papilla cells[J]. Arch Dermatol Res,1996,288(8):469-473.

[20] Lachgar S, Charveron M, Gall Y, et al. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells[J]. Br J Dermatol, 1998,138(3):407-411.

[21] Hsu C L, Liu J S, Lin A C, et al. Minoxidil may suppress androgen receptor-related functions[J]. Oncotarget, 2014,5(8):2187-2197.

[22] Kwack M H, Kang B M, Kim M K, et al. Minoxidil activates beta-catenin pathway in human dermal papilla cells: a possible explanation for its anagen prolongation effect[J]. J Dermatol Sci,2011,62(3):154-159.

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ISSN.2095-8242.2017.041.8116.03

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81471900）；廣東省自然科學(xué)基金（2015A030311001）；廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)（201508020262）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院院長基金（2013Z013）；南方醫(yī)院高層次課題匹配項(xiàng)目（2014012）

胡志奇，男，主任醫(yī)師，E-mail：huzhiqidr@163.com

本文編輯：李新剛