貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡出現(xiàn)嚴重感染風(fēng)險的系統(tǒng)評價

鄭建平,俞惠翻,楊 麗,王立芳,陳錦珊

(聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥劑科, 福建 漳州 363000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病,可累及皮膚、關(guān)節(jié)、肺、心臟和腎臟等多種器官,主要致病原因是患者自身大量抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物沉積[1]。既往SLE的治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥以及免疫抑制劑等,被稱為標準治療(stand of care,SoC)[2]。雖然SoC在臨床應(yīng)用已有60余年,但是存在不良反應(yīng)大、疾病復(fù)發(fā)率高和靶向性差等缺點,其中包括嚴重感染風(fēng)險[3]。貝利尤單抗是基于B細胞在SLE發(fā)病中的重要作用而研發(fā)的,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2011年、歐洲藥品管理局(EMA)于2019年批準其為用于治療SLE的靶向制劑[4-5]。國內(nèi)相關(guān)文獻主要涉及貝利尤單抗治療SLE的療效研究,現(xiàn)階段未見對貝利尤單抗治療SLE是否增加嚴重感染風(fēng)險進行系統(tǒng)評價的文獻報道。為此,本研究通過對已發(fā)表的關(guān)于貝利尤單抗治療SLE的研究中患者出現(xiàn)嚴重感染風(fēng)險進行Meta分析,為臨床安全用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)納入標準:①研究類型為臨床隨機對照試驗(RCT);②研究對象為臨床明確診斷為SLE的患者;③干預(yù)措施,觀察組患者采用SoC聯(lián)合貝利尤單抗治療,對照組患者采用SoC聯(lián)合安慰劑治療。(2)排除標準:文獻中的數(shù)據(jù)不明確或者不充分。

1.2 文獻檢索策略

文獻檢索范圍:the Cochrane Library、Ovid Embase、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫等;檢索時限:建庫至2022年7月1日。檢索策略為“篇名”和“摘要”相結(jié)合,中文檢索詞為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”和“貝利尤”,外文檢索詞為“Lupus Erythematosus,Systemic”和“belimumab”。中文文獻檢索以中國知網(wǎng)為例,其檢索策略為“(篇名=系統(tǒng)性紅斑狼瘡 或 摘要=系統(tǒng)性紅斑狼瘡)且(篇名=貝利尤 或 摘要=貝利尤)”;外文文獻檢索以PubMed為例,其檢索策略為“Lupus Erythematosus,Systemic[Title/Abstract] and belimumab[Title/Abstract]”。

1.3 文獻篩選及資料提取

文獻篩選方法:由2名研究員對初步檢索到的文獻的文題、摘要以及全文進行閱讀,符合本研究制定的納入與排除標準即可采納,再交叉核對進一步確認無誤。對采納的文獻需要提取以下數(shù)據(jù):(1)第一作者、發(fā)表年份;(2)隨機分組方法、施盲情況等;(3)治療方案、總病例數(shù)和嚴重感染病例數(shù);(4)以風(fēng)險率作為評估指標進行分析,風(fēng)險率=嚴重感染病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4 文獻質(zhì)量評價

參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊中有關(guān)RCT的質(zhì)量評價標準,由2名研究人員先各自對納入的文獻進行質(zhì)量評價,其標準內(nèi)容包括隨機方法、盲法及分配隱藏、失訪或退出。若以上內(nèi)容描述完全清楚,則評為A級;若以上內(nèi)容描述不完全清楚,則評為B級;若以上內(nèi)容描述不明確,則評為C級。若評價結(jié)果出現(xiàn)分歧,可通過討論方式解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)異質(zhì)性指數(shù)I2及其對應(yīng)P值來判斷異質(zhì)性大小,若各研究間無異質(zhì)性(P≥0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型分析;若各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2≥50%),采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果采用風(fēng)險差異(RD)和95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入文獻的基本信息

檢索得到456篇文獻,閱讀文題及摘要進行初步篩選獲得20篇文獻,閱讀全文后排除11篇文獻,最終納入9篇文獻[6-14],共5 174例患者。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息Tab 1 Basic information of the enrolled studies

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

納入的9篇文獻均為RCT研究,其中4項研究[6,11,13-14]提及隨機分組方法、盲法以及分配隱藏,2項研究[10,12]提及隨機分組方法、盲法,1項研究[7]提及盲法及分配隱藏,1項研究[8]提及盲法。評分結(jié)果:8項研究[6-8,10-14]評為B級,1項研究[9]評為C級。納入研究的偏倚風(fēng)險見圖1—2。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險總圖Fig 1 General diagram of risk of bias of the enrolled studies

圖2 納入的各研究的偏倚風(fēng)險Fig 2 Risk of bias of the enrolled studies

2.3 嚴重感染風(fēng)險分析

對所納入的9項研究中治療后患者出現(xiàn)嚴重感染的情況進行數(shù)據(jù)分析。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.62,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示,貝利尤單抗聯(lián)合SoC組與安慰劑聯(lián)合SoC組患者出現(xiàn)嚴重感染的風(fēng)險比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RD=-0.00,95%CI=-0.01～0.01,P=0.89),提示在SoC的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝利尤單抗并未增加嚴重感染的風(fēng)險,見圖3。

圖3 貝利尤單抗聯(lián)合SoC對比安慰劑聯(lián)合SoC治療SLE出現(xiàn)嚴重感染風(fēng)險的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of risks of severe infection in SLE patients treated with belimumab combined with SoC and placebo combined with SoC

2.4 發(fā)表偏倚分析

對所納入的9項研究進行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果顯示,漏斗圖呈現(xiàn)為完整等邊三角形,多數(shù)研究集中于頂部且對稱性良好,表明出現(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性極低,可信度高,見圖4。

圖4 所納入研究發(fā)表偏倚分析的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of publication bias analysis of the enrolled studies

3 討論

2019年,歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南提出,在SoC療效不佳,即出現(xiàn)疾病控制不穩(wěn)定、治療期間不能耐受糖皮質(zhì)激素減量和(或)頻繁復(fù)發(fā)時,推薦生物制劑(如貝利尤單抗或利妥昔單抗)聯(lián)合SoC治療[15]。FDA和EMA批準貝利尤單抗為用于治療SLE的生物制劑[5]?；谏鲜鲆罁?jù),本研究的對比設(shè)計為觀察組患者采用貝利尤單抗聯(lián)合SoC治療,對照組患者采用安慰劑聯(lián)合SoC治療。

研究結(jié)果表明,SLE患者外周血中B細胞活化因子(BAFF)的表達水平高于正常健康人,增加的BAFF促進B細胞活化,并最終導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)增強從而致病[16-17]。相關(guān)體外研究結(jié)果提示,在SLE動物模型中,阻斷實驗小鼠BAFF后,小鼠外周血中BAFF表達水平降低,B細胞減少,治療15周后小鼠的蛋白尿減少,腎臟病理損傷減輕[18];同時,在敲除BAFF基因的小鼠中也觀察到類似結(jié)果[19]。貝利尤單抗作為一種完全人源的抗BAFF生物制劑,主要通過與可溶性BAFF結(jié)合從而阻斷其生物作用,實現(xiàn)選擇性減少幼稚B細胞數(shù)量和阻止B細胞的過度活化[20]。本研究結(jié)果顯示,比較,貝利尤單抗聯(lián)合SoC組與安慰劑聯(lián)合SoC組患者出現(xiàn)嚴重感染的風(fēng)險比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.89),該結(jié)果主要歸究于貝利尤單抗選擇性殺傷致病B細胞的作用。B細胞是介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的重要細胞,能實現(xiàn)清除抗原、抑制炎癥反應(yīng)等作用[21]。因此,對SLE患者進行選擇性殺傷致病B細胞的治療,避免了不必要的B細胞殺傷,從而降低了出現(xiàn)嚴重感染的風(fēng)險。同時,本研究分析得出的RD值近乎為0(RD=-0.00),表明在SoC的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝利尤單抗并未增加嚴重感染的風(fēng)險,合理的SoC方案與降低嚴重感染風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性較大。

綜上所述,本研究具有一定的意義。然而,本研究存在局限性,現(xiàn)有的文獻均為歐洲國家的相關(guān)研究,未見包括我國在內(nèi)的東北亞國家相關(guān)研究報道,所納入的研究質(zhì)量等級評價以B級為主,無A級的研究納入。因此,本研究的結(jié)論仍需更多高質(zhì)量臨床資料進行分析和驗證,為SLE臨床治療決策提供更充分的循證依據(jù)。