吲唑酮并噌啉類化合物的合成及結構表征

宋嘉霖，陳望梁，姚林聲遠，林鑫成，舒兵

（1.廣東藥科大學新藥研發(fā)中心，廣東 廣州 510006；2.廣東藥科大學藥學院，廣東 廣州 510006）

吲唑酮衍生物是重要的含氮雜環(huán)化合物，存在于一系列的藥物分子和功能材料中[1-3]。一些稠合的和官能團化的吲唑酮衍生物（代表性化合物的結構式見圖1）具有多種良好的生物活性，如抗炎、抗腫瘤、抗生育、抗高血壓等，已經引起了廣泛關注和研究[4-6]。吲唑酮類化合物作為吡咯酮的生物電子等排體，在藥物化學和各類藥物研究中較常見[7]。其中，氨基側鏈和嘧啶基取代的吲唑酮類化合物在抗癌活性方面表現(xiàn)出潛在活性而備受關注[8-9]。此外，吲唑酮衍生物具有優(yōu)異的光學性能，可以用作有機半導體和熒光探針[10-12]。因此，開發(fā)有效和實用的合成稠合吲唑酮衍生物的方法具有非常重要的意義。

圖1 含有稠合吲唑酮骨架的代表性生物活性化合物Figure 1 Representative bioactive compounds containing fused indazolone skeleton

目前，合成稠合吲唑酮的方法已有不少文獻報道[13-15]。據(jù)文獻報道，吲唑酮可以作為導向基團，在金屬Rh（Ⅲ）、Ir（Ⅰ）、Pd（Ⅱ）的催化下以串聯(lián)反應的方式合成稠合吲唑酮雜環(huán)（圖2a）。例如，Perumal等[16]報道了N-苯基吲唑酮為導向基團與炔烴的活化反應，該反應通過Rh（Ⅲ）催化C-H/N-H [4+2]環(huán)化，用于合成吲唑并[1，2-a]噌啉。2018 年，Sakhuja課題組使用α-重氮羰基化合物作為C-C 鍵合成子，在Ir（Ⅰ）催化下與1-芳基吲唑酮發(fā)生[4+2]環(huán)化反應，合成了稠合的吲唑酮[17]。該課題組于2021 年和2022年，先后報道了1-芳基吲唑酮通過Rh（Ⅲ）催化的C-H 活化/烯烴插入/還原與各種硝基烯烴的反應[18]和1-芳基吲唑酮在Pd（Ⅱ）催化下與丙烯酸進行C-H 活化/[4+2]環(huán)化反應構建稠合的吲唑酮[19]。此后，Hu等[20]開發(fā)了一種使用碘鎓葉立德作為環(huán)化試劑合成稠合吲唑酮骨架的方法。盡管上述方法為合成稠合吲唑酮類化合物提供了很好的策略，但是對過渡金屬催化吲唑酮的C-H 官能化和進一步環(huán)化反應的探索，以及通過新反應模式和新偶聯(lián)試劑構建稠合吲唑酮化合物的方面來看，仍具有很大的研究空間。

圖2 吲唑酮導向的過渡金屬催化的C-H活化/環(huán)化反應Figure 2 Indazolone directed transition metal catalyzed C-H activation/annulation reactions

本研究擬采用過渡金屬催化劑三價銠，通過1-苯基吲唑酮和碳酸亞乙烯酯之間的C-H/N-H 環(huán)化反應，建立反應條件溫和、原料易于獲得、操作簡單的合成稠合吲唑酮類衍生物的新方法（圖2b）。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（河南鞏義予華有限公司）；ZF-7A 手提式紫外分析儀（杭州齊威儀器有限公司）；N-1300V-W 旋轉蒸發(fā)儀（上海艾朗儀器有限公司）；ME104 電子天平、SHB-III 循環(huán)水式多用真空泵（鞏義市科瑞儀器有限公司）；Advance Bruker 400M 超導核磁共振波譜儀（瑞士BRUKER 公司），以CDCl3或DMSO-d6為溶劑；柱層析硅膠（200～300 目硅膠）和G254薄層色譜硅膠（山西諾泰生物科技有限公司）；[Cp*RhCl2]2、碳酸亞乙烯酯（分析純，上海畢得醫(yī)藥有限公司），其余所有溶劑如DCE、HFIP、DCM、EA 等均為市售分析純，用前未經處理，直接使用。

1.2 合成方法

將0.10 mmol 1-苯基吲唑酮（1）、0.12 mmol碳酸亞乙烯酯（2）、0.002 5 mmol [Cp*RhCl2]2，0.010 mmol AgSbF6、0.10 mmol CsOAc、0.50 mL 六氟異丙醇（HFIP）依次加入15 mL 的耐壓瓶中，旋緊塞子，在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應過程。反應結束后，用旋轉蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，所得粗產物用硅膠柱層析分離[二氯甲烷-甲醇（體積比80∶1～40∶1）]，即得到目標產物3。合成路線見圖3。

圖3 1-苯基吲唑酮類化合物的合成Figure 3 Synthesis of 1-arylindazolone compounds

1.3 克級實驗

將5.0 mmol 6-甲基-1-苯基吲唑酮（1d）、6.0 mmol碳酸亞乙烯酯（2）、0.125 mmol[Cp*RhCl2]2，0.50 mmol AgSbF6、5.0 mmol CsOAc、25 mL 六氟異丙醇（HFIP）依次加入100 mL 的耐壓瓶中，旋緊塞子，在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應過程。反應結束后，用旋轉蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，所得粗產物用硅膠柱層析分離[二氯甲烷-甲醇（體積比80∶1～40∶1）]，即可得到目標產物3d。

1.4 控制實驗

將0.10 mmol 1-苯基吲唑酮（1a）、0.12 mmol 碳酸亞乙烯酯（2）、0.002 5 mmol [Cp*RhCl2]2或0.010 mmol AgSbF6、0.10 mmol CsOAc、0.50 mL 六氟異丙醇（HFIP）依次加入15 mL 的耐壓瓶中，旋緊塞子，在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應過程。

2 結果與討論

2.1 化合物的鑒定

6-羥基-5H-吲唑并[1，2-a]噌啉-8（6H）-酮（3a）：淡黃色固體。1H NMR（400 MHz，DMSO）δ: 7.98(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd,J=11.5, 4.1 Hz, 1H), 7.38(dd,J=13.3, 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t,J=7.4 Hz, 1H),7.12 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J=3.2 Hz, 1H), 6.31(d,J=1.6 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ:156.58, 139.02, 135.04, 133.06,130.51, 127.68, 123.84, 123.32, 122.43, 121.24, 116.06,114.26, 111.11, 70.11, 34.48。 HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H12N2O2Na [M+Na]+275.0797; Found 275.0802。

10-溴-6-羥基-5H-吲唑并[1，2-a]噌啉-8（6H）-酮（3b）：淡黃色固體。1H NMR（400 MHz，DMSO）δ：7.96（d，J=9.0 Hz，2H），7.84-7.71（m，2H），7.39（t，J=7.7 Hz，2H），7.15（t，J=7.4 Hz，1H），6.94（d，J=3.9 Hz，1H），6.37-6.27（m，1H），3.21-3.14（m，1H），3.14-3.07（m，1H）。13C NMR（101 MHz，DMSO）δ：155.58，137.91，135.86，134.92，130.96，128.12，126.37，124.14，123.03，118.15，114.91，113.67，113.20，70.69，34.76。 HRMS（ESI）m/zcalcd.for C15H11BrN2O2Na[M+Na]+352.990 2；Found 352.991 0。

6-羥基-10-硝基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3c):黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:8.61 (s, 1H), 8.44 (d,J=7.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J=7.1 Hz,2H), 7.27 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J=2.5 Hz, 1H),6.42-6.28 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ: 156.26, 141.29, 140.36, 133.91,131.14,128.27,128.22,125.56,124.21,121.13,116.02,115.85, 111.83, 71.02, 34.67。HRMS (ESI)m/zcalcd.for C15H11N3O4Na[M+Na]+320.064 8;Found 320.065 1。

6-羥基-11-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3d):黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.81(d,J=8.0 Hz,2H),7.71(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.32 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.04 (d,J=8.0 Hz,1H), 6.81 (d,J=3.7 Hz, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H),3.20-3.03 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO)δ: 157.07, 144.05, 139.99, 135.54,130.87, 128.02, 123.85, 123.54, 123.26, 122.77,114.73, 114.31, 111.17, 70.45, 34.94, 22.41。HRMS(ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O2Na [M+Na]+289.095 3;Found 289.095 9。

6-羥基-11-甲氧基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3e):黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ: 7.81 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J=8.7 Hz, 1H),7.45-7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (t,J=7.4 Hz,1H), 6.81 (dd,J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J=3.9 Hz,1H), 6.29-6.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.19-3.04 (m,2H)。13C NMR (101 MHz,DMSO)δ:164.06,157.10,141.09,135.44,130.86,128.13,125.33,123.74,123.15,114.91, 111.31, 109.83, 94.18, 70.55, 56.27, 35.04。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O3Na [M+Na]+305.090 2;Found 305.090 5。

11-氟-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3f):淡黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.94-7.72 (m, 3H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.21-7.10 (m,1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.87 (d,J=8.8 Hz, 1H),6.36-6.23 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:165.90 (d,J=247.5 Hz),156.48,139.84(d,J=12.4 Hz),134.92,130.89,128.15,126.59(d,J=10.4 Hz), 124.10, 122.94, 115.02, 113.11,110.15 (d,J=24.8 Hz), 98.29 (d,J=28.9 Hz), 70.58,34.82。19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -105.49。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H11FN2O2Na [M+Na]+293.070 3;Found 293.070 8。

11-溴-10-氟-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H) - 酮(3g): 黃色固體。1H NMR (400 MHz,DMSO)δ: 8.34 (d,J=5.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J=7.4 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.4 Hz, 1H),6.96 (d,J=3.9 Hz, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 3.17 (d,J=15.5 Hz, 1H), 3.09 (d,J=15.3 Hz, 1H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ:155.85 (d,J=3.9 Hz), 153.64(d,J=239.7 Hz), 136.17, 134.87, 130.87, 128.21,124.26, 122.96, 116.38 (d,J=7.6 Hz), 115.98, 115.37(d,J=24.0 Hz),115.09,110.45(d,J=25.0 Hz),70.90,34.72。19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ:-116.52。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H10BrFN2O2Na [M+Na]+370.980 8;Found 370.981 0。

6-羥基-3-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3h):白色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=7.9 Hz,1H),7.60(d,J=8.5 Hz,1H),7.51(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m,3H), 6.39-6.32 (m, 1H), 3.14 (dd,J=15.1, 3.1 Hz,1H), 3.04 (dd,J=15.1, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ: 157.81, 138.77, 134.14,132.81, 132.56, 131.02, 128.36, 124.25, 122.29,121.16, 115.54, 114.16, 110.51, 71.52, 34.25, 20.85。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O2Na [M+Na]+289.095 3;Found 289.095 8。

3-溴-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3i):白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.96(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (t,J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.54 (dd,J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t,J=7.5 Hz, 1H),6.87(d,J=4.1 Hz,1H),6.30(d,J=3.3 Hz,1H),3.21-3.07(m,2H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:157.02,139.36,134.71,133.57,133.27,130.63,125.50,124.30,121.99, 116.68, 116.52, 115.14, 111.59, 70.30, 34.64。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H11BrN2O2Na [M+Na]+352.990 2;Found 352.990 8。

2-氯-6-羥基-3-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3j):黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.42(s,1H),7.21-7.14(m,2H),7.03(t,J=6.9 Hz,1H),6.46-6.42 (m, 1H), 3.14 (dd,J=15.3, 2.2 Hz, 1H), 3.00(dd,J=15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ:157.72, 138.65, 133.57, 133.21,132.93,132.56,131.65,124.43,121.44,120.65,115.85,114.59, 110.36, 71.45, 33.75, 19.49。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H13ClN2O2Na [M+Na]+323.056 4;Found 323.056 4。

8-羥基-7H-苯并[h]吲唑并[1,2-a]噌啉-10(8H)-酮(3k):白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:8.06(dd,J=6.0,3.4 Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.82(dd,J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J=3.4 Hz,1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 3.19 (dd,J=15.5, 1.9 Hz,1H), 3.10 (dd,J=15.5, 2.1 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz,DMSO)δ:159.54,142.70,133.93,132.97,130.63,129.14,128.32,126.49,126.43,126.17,125.26,124.86,124.28, 123.94, 121.27, 116.23, 111.52, 73.05, 36.11。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C19H14N2O2Na [M+Na]+325.095 3;Found 325.096 0。

2.2 反應條件的優(yōu)化

以1-苯基吲唑酮（1a）和碳酸亞乙烯酯（2）為模板反應，先后考察了催化劑、反應溫度、添加劑、銀鹽、溶劑等反應條件對產物3a 收率的影響，結果見表1?？梢姡翰煌慕饘俅呋瘎┲校訹Cp*RhCl2]2的催化效果最佳；適當升高反應溫度會使產物收率增加，但是溫度過高則會導致產率降低，所以在60 ℃的條件下有利于反應的進行；添加劑[B（OH）3、PivOH、Na2CO3、KH2PO4、CsOAc]對反應結果也產生明顯的影響，其中CsOAc 可以有效促進反應的發(fā)生；對反應中銀鹽進行篩選的結果表明，AgSbF6是最適合的銀鹽；當使用的溶劑由DCE 替換為HFIP時，反應收率提高到了83%。

表1 反應條件的優(yōu)化Table 1 Reaction condition optimization

綜上所述，最佳反應條件為：1-苯基吲唑酮（0.1 mmol），碳酸亞乙烯酯（0.12 mmol），催化劑[Cp*RhCl2]2（0.002 5 mmol），銀鹽AgSbF6（0.01 mmol），添加劑CsOAc（0.1 mmol），反應溶劑六氟異丙醇（HFIP，0.5 mL），60 ℃下反應12 h。

2.3 目標化合物的合成

在得到了最佳的反應條件后，考察該反應條件的底物適應性。結果表明，含有各種不同官能團的1-苯基吲唑酮（1）都可以轉化為目標產物3。當化合物1 的C5 或C6 位置為單取代基時，獲得目標產物的產率較高，尤其是C5 位置溴取代，C6 位置甲基、甲氧基、氟取代時，產率高達97%（3b、3d、3e、3f），C5 位置是硝基取代時，也依然有81%的產率（3c）。但是C5、C6 位置為二取代基的1-苯基吲唑酮就表現(xiàn)出了較弱的相容性（3g）。當1-苯基位置有取代時，顯現(xiàn)出相對較低的反應產率。1-苯基4位為甲基時，產率較高，達70%，但1-苯基4 位溴取代時則表現(xiàn)出了較低的產率，只有30%（3h、3i、3j）。這可能說明1-苯基上的取代基情況對該反應產率影響較大。此外，在最優(yōu)條件下，1-萘基取代的吲唑酮也依然耐受，得到了相應的產物（3k）。

通過以上底物擴展結果推測：當吸電子基和給電子基在化合物1 的C5 或C6 位置單取代時，對反應的影響不大；但當1-苯基上為吸電子基單取代時，對反應的影響較大，可能是由于1-苯基上的吸電子基影響了C-H活化過程，導致反應產率較低。

2.4 克級實驗

通過上述實驗，發(fā)現(xiàn)該反應條件的底物適應性良好，為進一步使該催化方法被推廣及應用，在標準條件下進行了克級實驗。最終以88%的產率得到所需的吲唑酮衍生物3d（圖4）。在最優(yōu)條件下，將6-甲基-1-苯基吲唑酮1d（5.0 mmol，1.12 g）與碳酸亞乙烯酯2（6.0 mmol，516.3 mg）反應12 h，最終得到產物1.17 g，產率88%。

圖4 克級實驗Figure 4 Gram-scale experiment

2.5 控制實驗

為了深入了解該合成反應的機制，進行了相應的控制實驗（圖5）。結果顯示，該反應在不添加催化劑[Cp*RhCl2]2或銀鹽AgSbF6的情況下均未檢測到目標產物3a的生成，表明銠催化劑和銀鹽是該反應中不可缺少的要素。

2.6 可能的反應機制

根據(jù)初步的機制研究數(shù)據(jù)和以往的文獻，本文提出了一種合理的反應機制（圖6）：[Cp*RhCl2]2、AgSbF6和添加劑CsOAc 之間進行配體交換生成了活性催化劑Cp*Rh（Ⅲ）物種Ⅰ，Cp*Rh（Ⅲ）物種Ⅰ與底物1a 通過協(xié)同的C-H 活化過程形成關鍵的銠配合物Ⅱ，隨后與碳酸亞乙烯酯配位并發(fā)生遷移插入得到銠配合物Ⅲ；銠配合物Ⅲ的Rh-C鍵發(fā)生遷移且同時脫去一分子CO2后生成中間體Ⅳ，再經過質子化反應得到中間體Ⅴ，并且使Cp*Rh（Ⅲ）催化劑再生，用于下一個催化循環(huán)；最后中間體Ⅴ發(fā)生分子內環(huán)化反應，得到最終產物3a。

圖6 可能的反應機制Figure 6 Mechanistic proposal

3 結論

建立了一種以1-苯基吲唑酮和碳酸亞乙烯酯為原料，[Cp*RhCl2]2作為催化劑，六氟異丙醇作為反應溶劑，通過三價銠催化的C-H/N-H 環(huán)化反應生成稠合吲唑酮并噌啉類衍生物的合成方法。該反應具有條件溫和、原料易于獲得、產率高（97%）、對官能團兼容性好等優(yōu)點，為具有吲唑酮骨架的結構復雜多樣活性化合物或藥物分子的合成提供了一條新型的合成路徑。