子宮宮頸角與子宮頸長度的早產預測分析

鄭倩文，馬曉燕，劉繼紅，郭珊珊，知詩卓瑪

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院產科，云南 昆明 650101）

早產是一個嚴重的全球性問題，是引起圍生兒死亡的主要病因[1]，但因發(fā)病機制不明確，臨床對早產治療效果不甚理想，開展早產預測降低早產率及圍產兒病死率至關重要。早產預測的方法有很多，其中超聲檢查最為客觀、易行且已普遍應用，目前超聲測量子宮頸長度及內口形態(tài)最為廣泛[2]。本研究主要圍繞子宮頸長度（cervical length，CL）、子宮宮頸前角（anterior uterocervical angle，aUCA）和子宮宮頸后角（posterior uterocervical angle，pUCA）[3?4]，評估子宮頸長度與子宮宮頸角的早產預測價值，探索超聲預測早產的新指標，從而提供早產預測的新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2019 年9 月至2020 年9 月期間，選取在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受常規(guī)產前檢查且妊娠24～27+6周的252 例孕婦進行前瞻性隊列研究。納入標準[5]：（1）單胎妊娠；（2）20～40 周歲；（3）孕24～27+6周；（4）早孕B 超提示子宮為前位；（5）對本次研究內容知情同意并簽字。排除標準：（1）子宮頸手術治療史；（2）妊娠合并子宮畸形；（3）患有嚴重的妊娠合并癥及并發(fā)癥需醫(yī)源性提前終止妊娠；（4）因胎兒畸形或其附屬物異常而無法獲取妊娠結局者。本項研究已獲得昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準并取得書面同意。

收集孕婦基本信息與病史，所有研究對象及其家屬均在檢查前簽署知情同意書，隨訪其妊娠結局，按研究對象的分娩孕周將其分為足月組（≥37 周）和早產組（<37 周）。

1.2 檢測方法

采用全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀（GE Voluson E10），選擇經陰道的腔內探頭，頻率在5.0～9.0 MHz。檢查前囑孕婦排空膀胱，平躺于檢查床上，取膀胱截石位，緩慢放入陰道探頭，接近子宮頸但不對子宮頸施壓，獲得孕婦靜息狀態(tài)下子宮頸正中矢狀切面，清晰并完整顯示子宮頸內外口、頸管內膜線及內口附近的子宮下段前后壁，測量CL、aUCA 及pUCA[5]。所有超聲圖像的采集及數(shù)據(jù)的測量均由1 名經過培訓且經驗豐富的主治醫(yī)師進行，在遇到難以判斷的情況時請求主任醫(yī)師核查。

1.2.1 CL 測法陸燕飛等[6]經陰道超聲測量子宮頸長度時，通過對比直線法和軌跡法2 種測量方法對早產的預測效能。結果顯示，在宮頸直線組中2 種測量方法無明顯差異；而在宮頸非直線組中，軌跡法對早產的預測敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值均大于直線法,對早產的預測價值更優(yōu)。故使用Length trace 法沿子宮頸管內膜線測量子宮頸內口與外口之間的距離（圖1），測量3 次后取其平均值。

圖1 CL 測法Fig.1 Measure of CL

1.2.2 aUCA 測法使用Angle 測量鍵，以子宮頸內口為角的頂點，先做一條子宮頸外口至內口的線，再做一條子宮下段前壁距內口1 cm 處與子宮頸內口的連線（圖2），2 線之間的角度即為aUCA，測量3 次后取其平均值。

圖2 aUCA 測法Fig.2 Measure of aUCA

1.2.3 pUCA測法使用 Angle 測量鍵，以子宮頸內口為角的頂點，先做一條子宮頸外口至內口的線，再做一條子宮下段后壁距內口1 cm 處與子宮頸內口的連線（圖3）。2 線之間的角度即為pUCA，測量3 次后取其平均值。

圖3 pUCA 測法Fig.3 Measure of pUCA

1.3 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行分析。本研究結果均屬于正態(tài)分布數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05 認為有統(tǒng)計學意義。采用ROC 曲線下的面積反映本研究各項子宮頸超聲指標預測早產的準確性；對于聯(lián)合預測的指標應用Logistic 回歸分析，推算出聯(lián)合變量方程，并繪制聯(lián)合變量早產預測ROC 曲線。根據(jù)ROC 曲線得出曲線下面積（area under curve，AUC）、早產預測閾值，以其所對應的靈敏度、特異度、陽性預測值與陰性預測值進行早產預測效能的比較。

2 結果

本研究252 例孕婦平均年齡（29.80±3.98）歲，足月組236 例，平均年齡（29.77±3.98）歲，早產組16 例，平均年齡（31.57±4.03）歲，2 組年齡差異無統(tǒng)計學意義（t=1.188，P=0.236）；252 例孕婦平均BMI 值（24.08±3.26）kg/m2，足月組BMI 值（24.11±3.27）kg/m2，早產組BMI 值（23.01±2.57）kg/m2，2 組BMI 值差異無統(tǒng)計學意義（t=0.880，P=0.379）。本研究早產率約為6.35%，在國內早產率5%～15%范圍內[5]。

2.1 妊娠結局

足月組有1 例CL 測值缺失，4 例aUCA 和pUCA 測值缺失，對應缺失數(shù)據(jù)未納入統(tǒng)計學分析。CL、aUCA 和pUCA 在足月組與早產組間的比較，2 組間aUCA 和pUCA 差異均存在統(tǒng)計學意義（P<0.05），而CL 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 足月與早產組間CL、aUCA 和pUCA 的比較（）Tab.1 Compare of CL，aUCA，pUCA between mature and premature groups（）

表1 足月與早產組間CL、aUCA 和pUCA 的比較（）Tab.1 Compare of CL，aUCA，pUCA between mature and premature groups（）

*P <0.05。

2.2 早產與子宮宮頸角關系

本研究將是否發(fā)生早產為應變量，aUCA、pUCA 為自變量進行非條件二分類Logistic 回歸分析方法探討其影響因素。按進入水準0.05、剔除水準0.10 篩選相關因素，采用后退法建立回歸方程，變量有aUCA、pUCA，說明樣本早產發(fā)生與否和子宮頸角度有關系，回歸模型統(tǒng)計量，見表2。

表2 早產與子宮宮頸角的Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis between premature and UCAs

2.3 早產預測結果

CL、aUCA 和pUCA 早產預測的ROC 曲線，見圖4。CL 預測早產的AUC 為0.369（95%CI0.226～0.512），最佳閾值為3.725 cm；aUCA 預測孕婦早產的AUC 為0.662（95%CI0.530～0.795），最佳閾值為102.22°；pUCA 預測孕婦早產的AUC 為0.366（95%CI0.233～0.500），最佳閾值為114.99°。由于AUC >0.5 提示預測效能較佳，而AUC <0.5 則預測效果不佳，結果提示只有aUCA的AUC 明顯大于0.5，故本研究進一步分析aUCA 閾值的早產預測效能（aUCA 的AUC >0.5）。根據(jù)表1 結果，早產組aUCA 大于足月組的且差異具有統(tǒng)計學意義，將研究對象分為aUCA≥102.22°與aUCA <102.22°2 組，結果見表3。經統(tǒng)計，aUCA≥102.22°的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為68.75%、60.78%、10.78%、96.58%。

表3 aUCA 預測早產分布情況（n）Tab.3 Distribution of aUCA predicting premature（n）

圖4 CL、aUCA 和pUCA 的ROC 曲線對比圖Fig.4 Comparison between CL，aUCA and pUCA’ s graphs

由于臨床中已普遍開展孕期CL 的測量，結合上述結果，本研究聯(lián)合CL 與aUCA 進行早產預測。經過Logistic 回歸分析，共247 例的模型系數(shù)綜合檢驗表χ2=8.842，P=0.012，該模型總驗證正確率為93.5%。聯(lián)合因子=0.023×aUCA-0.646×CL-2.736，聯(lián)合因子、aUCA 和CL 的ROC曲線比較，見圖5。

圖5 聯(lián)合因子、aUCA 和CL 的ROC 曲線對比圖Fig.5 Comparison of Associated factors，aUCA and CL’s ROC graphs

聯(lián)合因子的AUC 為0.715（95%CI0.577～0.854），最佳閾值為-2.3851，該閾值對應的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為68.8%、74.5%、15.75%、97.18%。

3 討論

3.1 孕中、晚期預測早產的意義

我國早產的定義是妊娠滿28 周但未達37 周者，然而胎兒在妊娠24 周末，各臟器均已發(fā)育，細小支氣管和肺泡已經發(fā)育，出生后可有呼吸，但生存力極差[7]。胎齡大于34 周的早產兒出生后，比小于34 周早產兒的生存率較高、病死率較低[8?9]。故在臨床診療工作中，對于胎齡小于34周早產兒的救治，欲降低其患病率及病死率，仍然是產科及新生兒科所面臨的一項艱巨且挑戰(zhàn)性較高的熱點與難點。目前我國生育婦女年齡增高，輔助生殖技術運用廣泛，孕婦及家屬對生育的期望值逐漸提高，可自發(fā)性早產的機制仍尚不明確。所以在早產處理中，為降低早產兒的病死率，提高并改善早產兒的預后結局，相比于早產兒的治療，預防早產所采取的措施及治療所帶來的益處更多。

相較于其他的早產預測方法，超聲檢測子宮頸以預測早產、識別早產風險孕婦十分有效且重復性高[10]。在整個孕期的產檢中，需要常規(guī)且規(guī)律的進行多次超聲檢測來評估胎兒的發(fā)育情況,如臨床開具的NTB 超、系統(tǒng)B 超及常規(guī)B 超等檢查項目。在這些超聲檢查過程同時進行子宮頸相關指標的測量，不僅輕而易舉，而且意義深遠。目前，我國關于早產臨床診斷與治療的指南[11]不提倡對無癥狀孕婦進行頻繁的超聲檢查，目的是為了防止過度醫(yī)療，避免增加妊娠女性的心理負擔及其家庭的經濟負擔。

但實際上，對于有早產高危因素和在容易發(fā)生早產的妊娠晚期的早、中階段常規(guī)超聲檢查的過程中加行一些指標來提高早產的預測和篩查，臨床意義重大，而且并不過多增加患者的經濟負擔。Son M 等[12]也發(fā)現(xiàn)對既往無早產史的孕婦進行規(guī)律的子宮頸超聲檢查，可以減少早產的發(fā)生。

3.2 CL 預測自發(fā)性早產價值有待進一步研究

本研究中妊娠24～27+6周的CL 在早產與足月組間無差異，其預測早產的AUC <0.5,雖未能得到具有統(tǒng)計學意義的結果，考慮與本研究中早產人數(shù)偏少相關。Owen J 等[13]對具有高危早產風險孕婦開展的研究發(fā)現(xiàn)，孕期CL >2.5 cm 者未發(fā)生早產。本研究將CL 聯(lián)合aUCA 后，聯(lián)合因子的早產預測效果更優(yōu)于aUCA 單項效果，提示CL 具有一定的早產預測價值。陶玉程等[14]也通過研究妊娠晚期CL 與aUCA 在自發(fā)性早產中的預測價值，發(fā)現(xiàn)CL、aUCA、CL 聯(lián)合aUCA 均有預測效能，其中CL 聯(lián)合aUCA 預測效能更佳。

3.3 aUCA 與pUCA 的早產預測性能分析

未孕時期子宮位置大多數(shù)為前位，妊娠后隨著子宮增大，宮頸中軸線與子宮腔中軸線之間的夾角逐漸呈180°，故aUCA 隨孕周呈增大趨勢，pUCA 呈減小趨勢。故可推測，aUCA 與pUCA 向上述變化的速度過快，是子宮頸過早重塑的一種超聲表現(xiàn)，與自發(fā)性早產的發(fā)生相關[15]。表1 證實早產與足月組間aUCA 與pUCA 的差異均有統(tǒng)計學意義，表2 可看出影響早產的原因主要為aUCA 和pUCA 的度數(shù)，其回歸系數(shù)分別為0.052、-0.043，宮頸前角為早產的促進因素，宮頸后角為早產的保護因素，說明前角度數(shù)增大和后角度數(shù)減小發(fā)生早產的可能性更大，即前角度數(shù)每增加一個等級，早產發(fā)生的概率增加1.053 倍；后角度數(shù)增大則呈現(xiàn)保護作用，即后角度數(shù)每增加一個等級，早產發(fā)生的概率較少0.978 倍。

結合圖4 結果，得出aUCA 預測效能大于pUCA 與CL。Yenigul N N、Pruksanusak N 和金珈汐等[16?18]發(fā)現(xiàn)aUCA 存在早產預測價值，并且優(yōu)于CL。在妊娠24～27+6周，發(fā)現(xiàn)aUCA≥102.22°時需警覺自發(fā)性早產的發(fā)生，但該指標的靈敏度、特異度和陽性預測值仍較低，需要進一步開展研究分析。Gründler K 等[2]經研究認為，aUCA 不適合作為早產高危人群的早產預測指標。

pUCA 在2 組中存在統(tǒng)計學差異，但其AUC不超過0.5，可能與本研究人數(shù)偏少相關，有待進一步研究證實pUCA 的早產預測價值。

3.4 aUCA 聯(lián)合CL 的早產預測分析

經過Logistic 回歸分析，聯(lián)合變量的模型系數(shù)綜合檢驗表χ2=8.842，P=0.012，按α=0.05 水準，認為擬合方程有統(tǒng)計學意義，其總驗證正確率較大，說明該模型較為穩(wěn)定。最終得出的聯(lián)合因子方程，提示aUCA 與早產呈正相關（與本文3.3 中對于aUCA 的分析相符），而CL 與早產呈負相關（與臨床測量情況相符）。

聯(lián)合因子預測早產的AUC 為0.715，均大于aUCA 與CL 的AUC，說明aUCA 與CL 聯(lián)合可提高早產預測性，但該指標的靈敏度、特異度和陽性預測值也較低；陶玉程等雖證明aUCA 聯(lián)合CL 大大提升預測價值，其敏感性及特異度均高于單獨的aUCA 或CL[14]，但未進行聯(lián)合變量整合為聯(lián)合因子方程進一步分析，故aUCA 與CL 的聯(lián)合預測效能仍需要進一步研究。

3.5 本研究的不足之處與改進措施

本研究早產人數(shù)較少（共16 例），分析原因為僅收集妊娠24～27+6周單活胎孕婦的數(shù)據(jù)，且研究總人數(shù)也較少，結果存在一定的偏倚和局限性，需要進一步擴大研究對象人數(shù)，增加研究數(shù)據(jù)的同時獲得更多的早產人群。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠24～27+6周單活胎孕婦CL 的早產預測性欠佳，在臨床中以CL 單一宮頸超聲指標預測早產時，還必須得結合患者有無先兆早產的臨床表現(xiàn)以預測；aUCA 的早產預測性雖優(yōu)于CL，但其閾值所對應的靈敏度、特異度及陽性預測值較低；因臨床上已普遍應用CL 預測早產，推薦聯(lián)合aUCA 和CL 進行早產預測，可能提高無癥狀的自發(fā)性早產的預測性；由于pUCA 的早產預測真實性低于CL，即使足月與早產人群的pUCA 存在統(tǒng)計學差異，今后仍然需要進一步研究pUCA 的早產預測價值。

子宮頸作為早產預測的指標是十分直觀且超聲檢測簡便易行、測量標準易統(tǒng)一，在早產預測中不可忽視。要勇于創(chuàng)新、敢于突破，將預測早產指標不僅局限于子宮頸長度，挖掘敏感度更高、陽性預測值更大的子宮頸超聲參數(shù)，或建立子宮頸早產預測評分系統(tǒng)，聯(lián)合各項宮頸參數(shù)全面進行早產綜合評估。