云南籍鼻咽癌患者2 499 例的臨床資料分析

王曉莉，楊宏偉，丁 婷，吳睿萍，朱奎璇

（云南省腫瘤醫(yī)院放射治療科，云南 昆明 650118）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC ）在全球范圍內是一種少見的惡性腫瘤，具有明顯的地理分布和種族差異特點，主要是在中國及東南亞高發(fā)，北非次之，歐美及大洋洲發(fā)病率少于1/10 萬。2020 年全世界新發(fā)鼻咽癌133354 例，占全部新發(fā)腫瘤的0.7%；死亡人數為80 008 例，占比新死亡人數的0.8%[1]；但較2018 年新發(fā)病例數129 079 例，占比為0.7%，新發(fā)病例人數增加，但過去10 a 的流行病學趨勢表明，全球甚至流行地區(qū)的NPC 發(fā)病率已逐步下降，死亡率已大幅下降[2]。在我國，鼻咽癌發(fā)病也有明顯的地域差異，呈南高北低趨勢，以華南、西南各省高發(fā)。在云南，有研究表示鼻咽癌的發(fā)病率占頭頸部腫瘤第1 或第2 位[3?4]，為了解云南省鼻咽癌的發(fā)病情況及臨床特點，本研究將通過以云南省唯一腫瘤?？漆t(yī)院為參考點，以2013 年1 月至2021 年12 月收治的經病理學確診且資料完整的 2 499 例初診云南籍鼻咽癌患者的病例資料為基礎，同時以AJCC 第八版為標準重新分期，期望在一定程度上能反映云南省內鼻咽癌的發(fā)病情況，地理分布、分期歸屬等特點及規(guī)律，為本省鼻咽癌防治提供參考。

1 資料與方法

對云南省腫瘤醫(yī)院2013 年至2021 年間的鼻咽癌登記情況進行了回顧性分析。疾病分類根據（ICD-10）《疾病和有關健康問題國際統(tǒng)計分類》[5]編碼的云南省腫瘤醫(yī)院病案室所收集的從2013 年1 月至2021 年12 月間因鼻咽癌首次住院患者3497 例，其中符合納入及排除患者2 782 例，其中符合納入及排除標準的，長期居住云南的云南籍患者2 499 例，男女比例2.47∶1（男性1 779 例，女性患者720 例）；病理排除包括鼻咽部肉瘤、神經內分泌瘤、漿細胞癌等。

1.1 納入標準

（1）明確病理診斷患者，病理診斷以2003 年世界衛(wèi)生組織病理分型為標準[6]：非角化型癌；角化型癌鱗狀細胞；基底細胞樣鱗狀細胞癌；（2）治療前已完善頭頸部核磁共振（MRI）或CT 檢查或全身PET-CT 檢查及相應血液學檢查；（3）臨床資料完整。

1.2 排除標準

（1）病理診斷不明確；（2）鼻咽部活檢明確惡性但未明確病理類型；（3）WHO 標準外的其他病理類型者及其他因素導致臨床資料不完全者；（4）臨床影像不能明確分期者；（5）外院治療后至云南省腫瘤醫(yī)院復查患者；（6）頸部淋巴結穿刺證實轉移性癌但未明確轉移性未分化癌或轉移性非角化性癌。

1.3 研究方法

1.3.1 研究內容回顧性收集近10 a 云南省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌住院患者的臨床基本信息：性別、年齡、地區(qū)、家族史、病理分型、首診癥狀、臨床分期（TNM）、EB 病毒、咽旁間隙淋巴結轉移情況，并重新按照AJCC 第八版TNM 分類分期[7]。最后對上述內容運用統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。

1.3.2 EBV 核酸檢測相關資料來源于云南省腫瘤醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)及實驗室信息系統(tǒng)。EBV DNA 陽性標準為病毒載量≥400 copy/mL，陰性標準為病毒載量<400 copy/mL）。

1.4 統(tǒng)計學處理

按照納入及排除標準從病案資料中篩選出來并建立Excel 數據庫表格，然后運用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件進行相關數據描述及統(tǒng)計處理，運用χ2檢驗進行檢測，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象

研究符合納入及排除標準的云南籍患者2 499例的臨床基本信息，見表1。

表1 2 499 例云南籍鼻咽癌患者基線特征Tab.1 Baseline characteristics of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan

2.2 發(fā)病趨勢

鼻咽癌就診人數有逐年增長趨勢。復習既往文獻，根據既往文獻數據[3?4,8?9]結合最新數據行每年新病例增長趨勢分析，除2014 年波動較大外，云南省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌就診人數呈波動增加，2000 年之后云南本地鼻咽癌每年就診在200～300 例之間，見圖1、表2。提示云南本地近20 a鼻咽癌患者發(fā)病人數未明顯變化，但長期而言可能有波動上升趨勢。

圖1 1993～2021 年云南省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌每年就診病例趨勢圖Fig.1 Trend chart of annual new cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 1993 to 2021

2 云南省2013～2021 年云南省鼻咽癌發(fā)病男女人數情況Tab.2 The condition of male to female incidence of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province from 2013 to 2021

2.3 地域、民族分布特點

云南省轄16 個地級行政區(qū)劃單位，129 個縣級行政區(qū)劃單位。本研究患者來源全省各地區(qū)，地級行政區(qū)中昆明地區(qū)人數最多，共計455 例（18.21%），第2 和第3 位為曲靖市和昭通市，分別為360 例（14.41%）、269 例（10.76%），最少為迪慶藏族自治州和怒江州，分比為24 例（0.96%）和9 例（0.36%）。縣級行政區(qū)中曲靖市所轄縣級市宣威市發(fā)病人數最多，共計80 例（3.20%），后為昆明市下的官渡區(qū)64 例（2.56%）、西山區(qū)62 例（2.48%）、五華區(qū)61 例（2.44%），第10 位為曲靖市會澤縣，共計52 例（2.08%），前10 位中排序如下，見表3、圖2?？梢园l(fā)現昆明市的4 個縣級市排在前10 位。云南共有26 個民族，本研究中發(fā)現漢族發(fā)病率最高，共計2067 例，占82.71%；少數民族中彝族占第1 位，共計128 例，占5.12%，其次是哈尼族、傣族、白族，各占2.16%、1.76%、1.48%；基諾族和藏族最少，各只有1 例，占0.04%，見表4。

圖2 2 499 例云南籍鼻咽癌各地級行政區(qū)劃發(fā)病比例Fig.2 The proportion of 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan at different administrative divisions

表3 云南省縣級行政區(qū)鼻咽癌發(fā)病占比前10 位Tab.3 The proportion of nasopharyngeal carcinoma in the top 10 in county-level administrative regions of Yunnan province

表4 2013～2021 年2 499 例云南籍鼻咽癌患者民族發(fā)病人數Tab.4 The ethnic incidence of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 2013 to 2021

2.4 性別、年齡、家族史、吸煙、飲酒史特點

2499 例鼻咽癌患者中，男性1779 例（占71.19%），女性720 例（占28.81%），男性發(fā)病人數明顯多于女性，男女比例為2.5∶1。年紀越大，男女性別的發(fā)病人數之比越明顯，其中61～70 歲組差別最大，為3.49∶1（表5）。最小發(fā)病年齡11 歲，最大發(fā)病年齡85 歲，平均發(fā)病年齡（49.61±11.38）歲，中位發(fā)病年齡50 歲。男性發(fā)病平均年齡（50.11±11.26）歲，女性平均發(fā)病年齡（48.37±11.58）歲。根據年齡層次劃分為8 個組，結果表明：41～50 歲的男性和女性發(fā)病人數均高于其他組別，20 歲以下及70 歲以上組別的男、女發(fā)病人數均為最低。從30 歲開始，男、女發(fā)病人數迅速增加，高峰為41～60 歲之間，占全部患者的63.79%，>60 歲男、女發(fā)病均呈下降趨勢，見圖3。本研究2 499 例患者中發(fā)現患者家族親屬中有惡性腫瘤病史92 例（3.68%），直系親屬中患鼻咽癌者15 例（0.60%）。本研究中發(fā)現既往有吸煙史患者864 例（34.57%），其中吸煙超過20 a 者695 例（27.81%）；既往有飲酒史患者421 例（16.85%），飲酒超過20 a 者288 例（11.52%），見表6。

圖3 各年齡區(qū)間人數占比圖Fig.3 The proportion of people in each age range

表5 2 499 例鼻咽癌患者年齡組別間男女構成比重Tab.5 Proportion of men and women in age groups of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma

表6 2 499 例云南籍鼻咽癌患者既往史特點Tab.6 The past history characteristics of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan

2.5 首診癥狀分析

2499 例鼻咽癌患者中初發(fā)癥狀以頸部包塊為主，共計1002 例，占比40.10%，是所有癥狀中描述最多，首次就診時患者描述可能出現最早的癥狀，其次是血涕及鼻塞癥狀，各占18.77%（469 例）、16.69%（417 例），但患者一般初發(fā)時未引起重視，導致首次就診時已出現多種癥狀，本研究中首診以頭頸部包塊（以頸部、腮腺區(qū)、耳后腫物等頭頸部異常包塊就診）為主訴患者達1081例，比例占43.26%，鼻部癥狀為主如鼻塞、血涕、鼻出血、鼻痛、鼻部不適等544（21.77%），以頭痛首診者 333 例（13.33%），耳鳴、耳悶、耳痛、聽力下降等耳部癥狀首診者 211 例（8.44%），視力下降、復視等眼部癥狀為主患者72 例（2.88%），面麻、眼瞼下垂、嗅覺散失、面部異常感覺等顱神經侵犯癥狀為主首診者68 例（2.72%），其他首診癥狀占比7.60%（表7）。

表7 2 499 例云南省鼻咽癌首診時癥狀Tab.7 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province at the first diagnosis of symptoms

2.6 病理及臨床分期特點

本研究2 499 例患者中非角化型癌2 381 例（95.28%），其中未分化型402 例（16.09%），低分化型1 531 例（61.26%），余非角化型癌未進一步細分為分化型及未分化型；角化型癌104 例（4.16%）；少見病理類型腺樣囊性癌14 例（0.56%）。大多數病例在41～60 歲診斷出來，相比之下，41～50 歲人數最多。本研究并未發(fā)現吸煙與患者病理的關系（P>0.05）。以AJCC 第八版為標準重新分期，以T3、N2 最多，分別占30.93%（773 例）、36.93%（923 例）。Ⅰ期4.80%（120 例），Ⅱ期22.69%（567 例），Ⅲ期 45.06%（1 126 例），Ⅳ期 27.45%（686 例）（表8～10）。

表8 2 499 例鼻咽癌患者臨床病理學特征Tab.8 Clinicopathological features of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma

表9 吸煙人數中的病理類型區(qū)別Tab.9 Differences in pathological types among smokers

表10 吸煙與病理類型關系Tab.10 Relationship between smoking and pathological types

2.7 鼻咽癌血漿EBV -DNA 及EGFR（表皮生長因子受體）特點

本研究中選取了2020 及2021 年患者共計577 例回顧性調查首次就診治療前EB 病毒水平和病理取材后完善EGFR 免疫組化情況，共計385例患者完善治療前血漿EB 病毒檢查，檢測完成率66.72%，385 例患者中發(fā)現EB 病毒陽性患者229 例（59.48%），陰性156 例（40.52%）。病理取材后完善EGFR 免疫組化患者共計332 例，其中無法確定1 例，檢測完成率57.53%，其中陽性患者304 例（91.57%），陰性患者27 例（8.13%），見表11。

表11 EB 病毒和EGFR 比例分布Tab.11 Proportion distribution of EB virus and EGFR

2.8 咽旁間隙淋巴結轉移情況

本研究回顧性分析患者頭頸部CT 或MRI 檢查結果，最終回顧2133 例患者影像結果，發(fā)現轉移者1794 例（84.11%），其中單側轉移1105 例（61.59%），雙側轉移689 例（38.41%），未發(fā)現轉移339 例（15.89%），見表12。

表12 2 133 例云南籍鼻咽癌患者淋巴結轉移情況Tab.12 2 133 cases of Yunnan nasopharyngeal carcinoma patients with lymph node metastasis

3 討論

中國是全球癌癥新發(fā)病例和死亡人數最多的國家，2018 年全球新發(fā)病例中約24%的新發(fā)病例和30%的死亡來源于中國，給社會和受影響的家庭帶來了巨大的健康和經濟負擔。我國官方數據顯示，所有癌癥的年齡標化死亡率為105.19/10 萬[10]，癌癥已經成為我國居民的第一大死因。1990 年～2019 年，中國癌癥新發(fā)病例數、死亡例數和傷殘調整壽命年分別增長168.78%、86.89%和51.20%，在這近30 a 間，惡性腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢，惡性腫瘤死亡率和傷殘調整壽命年率均呈下降趨勢[11]。在鼻咽癌上中國整體發(fā)病情況上有不同結論，王雷等[12]回顧研究得出中國鼻咽癌發(fā)病率整體下降，但總體趨勢只是一個粗略的估計，這可能與國家以下一級的趨勢不一致，香港、上海、臺灣在近20 a 鼻咽部癌發(fā)病率明顯下降，但有研究表明，廣西省的蒼梧縣男性發(fā)病率甚至略有上升[13]，但廣州市區(qū)的發(fā)病率卻有下降，這表明中國各省、省內各地區(qū)之間鼻咽癌的發(fā)病情況是不一致的，也提示筆者在預防控制上的措施值得思考。在本研究中，住院患者鼻咽癌主要來自于在昆明市、曲靖市和昭通市，這與云南省2021 年人口排名一致，少數民族以彝族人口最多，發(fā)病人數也是彝族最多，并未發(fā)現如高發(fā)區(qū)廣西省的蒼梧縣、廣東省中山市等在省內高發(fā)縣市，這可能是低發(fā)區(qū)內的特點；在本研究中，近年來云南省腫瘤醫(yī)院就診的鼻咽癌的人數保持在某一數值區(qū)間保持穩(wěn)定，表明在低風險區(qū)鼻咽癌的致病因素仍然存在，并未隨著經濟發(fā)展而明顯改變，同時也提示：在不同風險地區(qū)的預防策略要有所不同。

鼻咽癌好發(fā)于男性，男女性發(fā)病率之比為2～4∶1[14]，本研究結果顯示男女性人數之比為2.5∶1，發(fā)病高峰在40～60 歲之間，<20 及>80歲發(fā)病人數少，與高發(fā)區(qū)相似，30 歲以后開始明顯增加，在50～59 歲之間達到峰值，然后在60歲以后開始下降，因此，在這年齡段的人群通常適合進行篩查，且發(fā)現在20～70 歲之間，隨著年齡增大，男女性發(fā)病比隨之增大，最高達3.49∶1，這與曹素梅的研究相似[15]。與廣東省高風險地區(qū)相比，并未發(fā)現隨著年齡增長，男性和女性的發(fā)病情況差異顯著，顯示高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)在高齡患者性別發(fā)病比例不一致[13]。云南省鼻咽癌位于低發(fā)區(qū)，同時未發(fā)現有2 個發(fā)病高峰，除高低發(fā)區(qū)的差異性，也可能因本研究20 歲以下病人數據量少相關。

本研究中，初發(fā)癥狀以頸部包塊為主，占比43.26%，是所有癥狀中描述最多，首次就診時患者描述可能出現最早的癥狀，并在影像檢查時發(fā)現頸部淋巴結轉移為84.11%，這表明在云南地區(qū)在分期中以N+為主；初發(fā)時出現鼻部癥狀（21.77%）排第2 位，這與中國醫(yī)學科學院相關研究相似[16]，在他們的研究中，頸部包塊為最常見癥狀，占約40%；回縮性血涕占18.7%，耳部癥狀17%,在筆者的研究中，耳部癥狀較低（8.44%），這可能是云南地區(qū)經濟落后，許多患者來自于貧困地區(qū)，對于耳鳴及輕度聽力下降等沒有嚴重影響生活的癥狀不敏感，忽略了相關病史。因各研究中所使用的分期版本不同，結論也有所不同，本研究中使用最新版分期，我院病人主要是III、IV 期為主（72.51%），其中III 患者最多（45.06%），這主要可能是因為在本研究中N2 的人數占比高（36.93%），在AJCC 第8 版中，當N 分期為N2 時，總分期在III 期以上，故此比例高；同時在本研究中，早期（I、II 期患者）的診斷比例少于30%，表明在云南地區(qū)住院患者早診率不夠理想，鼻咽癌治療效果與分期的關系非常密切，報道顯示鼻咽癌分期越早，治療效果越好，這也同時意味著患者的預后將明顯降低。分析云南籍住院患者以晚期為主的原因，筆者認為，一方面是鼻咽癌早期癥狀不明顯,容易漏診誤診，同時云南地處經濟欠發(fā)達地區(qū)，人民健康意識薄弱且經濟承受能力低，體檢意識查，患者又以中老年為主，本身因工作、年紀等各種原因而忽略直到出現明顯癥狀才至醫(yī)院就診時已到了中晚期，另一方面也是因為衛(wèi)生資源有限，在本地區(qū)不能行大規(guī)模普查。因此，對有高危因素的鼻咽癌患者進行有效的鼻咽癌普查，同時對低危患者行相關知識普及，可以及早發(fā)現鼻咽癌患者，提高治療效果。

EB 病毒和鼻咽癌密切相關，能很好地體現體內的腫瘤負荷，將來有望成為補充鼻咽癌分期系統(tǒng)的分子指標，本研究中EB 病毒表達率高，同時EGFR 陽性率超過90%，研究[17]也發(fā)現超過90%的鼻咽癌中觀察到EGFR 過表達，并且與預后不良有關。有研究發(fā)現抗EGFR 單克隆抗體通過阻斷EGFR 與其配體的細胞外結合來抑制EGFR 下游信號通路的激活，這表明EGFR 可能是一個有效的治療靶點，目前，許多針對EGFR酪氨酸激酶的藥物已經開發(fā)并投入臨床使用?？傊?，云南地區(qū)的鼻咽癌與EB 病毒聯系緊密，同時治療時完善相關免疫組化并且配合使用相應藥物可能比單純放療帶來更好的益處，不過，這需要未來更深入的臨床研究。