艾滋病患者抗病毒治療方案的使用及更換情況

田 波，李重熙，金永梅，關 瑋，陳海云，劉 俊

（昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學中心，云南 昆明 650041）

抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）依然是目前治療及控制艾滋病傳播的最有效手段。通過抑制HIV 病毒在人體內的復制，減少病毒對人體CD4 免疫細胞的破壞，重建免疫功能，降低HIV/AIDS 患者相關并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，延長期望壽命，提高生活質量的同時減少和控制HIV 的傳播[1]。接受ART 的 HIV/AIDS 患者壽命可以接近正常人水平，年齡相關慢性疾病合并用藥引起的藥物相互作用（drug-drug interactions，DDI）導致的嚴重不良事件成為艾滋病治療新難題[2]。隨著治療的不斷發(fā)展，ART 藥物不斷更新，治療方案的選擇也隨著增多。但對于治療方案的長期動態(tài)變化尚無研究。本研究對近5 a 來入組初治患者治療方案的選擇及經治患者更換藥物的使用情況及換藥原因進行分析，了解患者ART 藥物使用的現(xiàn)狀，為ART 藥物的選擇提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集某市艾滋病臨床診療中心2017年1 月至2022 年6 月初始入組ART 的患者資料。納入標準：（1）經HIV 確證實驗室確診為HIV 感染，診斷符合中國艾滋病診療指南（2021 版）[3]；（2）年齡大于18 歲；（3）2017 年至2022 年初始接受ART 者。排除標準：（1）患者信息缺失未錄入國家抗病毒治療系統(tǒng)者；（2）轉診至其他機構治療者。

1.2 研究方法

收集研究對象的社會人口學信息。初治患者收集初始治療方案；經治患者收集治療期間的換藥信息，包括換藥原因及更換的方案。收集治療前的CD4 細胞計數(shù)。按入組治療的年份比較各年的ART 方案使用情況。按治療時間長短比較治療1 a、2 a、3 a、4 a、5 a 間換藥率的差異。

1.3 ART 藥物

核苷類逆轉錄酶抑制劑：齊多夫定（zidovudine，AZT）、拉米夫定（lamividine，3TC）、阿巴卡韋（abacavir，ABC）、替諾福韋（tenofovir disoproxil，TDF）；非核苷類逆轉錄酶抑制劑：奈韋拉平（nevirapine，NVP）、依非韋倫（efavirenz，EFV）；蛋白酶抑制劑：洛匹那韋/利托那韋（1opinavir/ritonavir，LPV/r）；整合酶抑制劑：拉替拉韋鈉片（RAL）、多替拉韋鉀片（DTG）；復方單片制劑：比克恩丙諾片（BIC/FTC/TAF）、艾考恩丙替片（EVG/c/FTC/TAF）、拉米夫定多替拉韋片（3TC/DTG）。數(shù)據(jù)處理時，DTG+3TC 方案的患者包含了服用復方單片3TC/DTG 者。

1.4 統(tǒng)計學處理

用EXCEL 收集整理所需數(shù)據(jù)，SPSS 20.0 進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料用（）描述，方差分析比較各年入組患者間年齡的差異；不服從正態(tài)分布的用M（P25，P75）描述，秩和檢驗分別比較各年間CD4 細胞計數(shù)的差異。計數(shù)資料用n（%）描述，指標的比較用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。兩兩比較各年間不同治療方案的使用率差異時，k=6，α’=0.003。

2 結果

2.1 各年入組ART患者基線人口學及初治方案使用情況

共納入研究對象3 299 例，均以男性為主，平均年齡（41.35±14.2）歲，近年來入組治療的患者有年齡增大的趨勢（P<0.001）。傳播途徑均以性傳播為主，靜脈吸毒傳播比例明顯下降（P<0.001）。初治患者ART 方案的選擇以TDF+3TC+EFV 為主，2017 年使用率高達81.6%，之后各年均有所減少（P<0.001）。AZT+3TC+NVP 方案在初治患者中使用率極低，近2 a 均沒有患者使用。含整合酶的方案使用率在2021 年和2022 年明顯增加（P<0.001），見表1。

2.2 存活在治患者當前ART 方案使用情況

刪除轉診、停藥、失訪及死亡患者，截止2022 年6 月3299 例研究對象中存活在治者2755例。當前ART 方案仍以TDF+3TC+EFV 為主（45.04%）。經Fisher 確切概率法計算發(fā)現(xiàn)各年間不同治療方案的使用率有統(tǒng)計學差異（P<0.001）。各年間兩兩比較發(fā)現(xiàn)：2017 年和2020 年（χ2=73.794，P<0.001）、2021 年（χ2=217.856，P<0.001）、2022 年（χ2=256.325，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2018 年和2020 年（χ2=70.505，P<0.001）、2021 年（χ2=190.521，P<0.001）、2022 年（χ2=208.064，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2019 年和2021 年（χ2=98.961，P<0.001）、2022 年（χ2=136.044，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2020 年和2021年（χ2=60.203，P<0.001）、2022 年（χ2=114.237，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2021 年和2022 年（χ2=55.443，P<0.001）之間各方案使用率有差異。2017 年和2018 年入組的患者目前仍以TDF+3TC+EFV 方案為主，而2021、2022 年入組的患者目前治療方案以整合酶為主，見表2。

表2 各年入組在治患者當前ART 方案使用情況[n（%）]Tab.2 Current use of ART regimen in the enrolled patients in each year [n（%）]

2.3 研究對象不同方案的換藥情況

TDF+3TC+EFV 的方案初治使用率為62.3%，在治療過程中更換為其他方案者較多，換藥率17.3%，使用率明顯下降（P<0.001）；AZT+3TC+EFV 的使用率也從初治的14.5%減少為當前治療的9.8%（P<0.001）；AZT+3TC+LPV/r 和TDF+3TC+LPV/r 方案在初治患者使用率較低，而在經治轉換后使用率增加（P<0.001）；含RAL 的方案在初治和經治患者使用率沒有差異；DTG+3TC 及LPV/r+3TC 的兩藥簡化方案在初治患者中很少使用，在經治患者中使用率提高，均有（P<0.001）；BIC/FTC/TAF 和EVG/c/FTC/TAF 的單片復方制劑也是初治患者使用率低于經治患者（P<0.001），見表3。從治療時間來看，隨著治療時間的延長，ART 方案的換藥率在治療1 a、2 a、3 a、4 a、5 a之間沒有統(tǒng)計學差異（χ2=4.230，P=0.376），見圖1。

圖1 在治患者隨治療時間的延長ART 藥物換藥率的比較Fig.1 Comparison of the rate of ART drug change with the extension of treatment time

表3 不同ART 方案在初治時和當前的使用率比較[n（%）]Tab.3 Comparison of current and initial use rates of different ART regimens [n（%）]

2.4 換藥原因

研究對象中在治患者治療過程中更換治療方案984 例（35.7%），共1845 人次。其中有135 人次因為治療機會性感染或合并癥等原因使用整合酶，而之后因為經濟原因無法繼續(xù)使用整合酶而更換為原來的免費治療方案。對剩余的1 710 人次換藥原因分析發(fā)現(xiàn)患者治療過程中更換治療方案的主要原因是藥物副作用（57.4%）；其次是患者要求優(yōu)化治療（25%）；因發(fā)現(xiàn)耐藥位點突變換藥的僅為2.7%；耐藥檢測沒有發(fā)現(xiàn)耐藥位點而僅僅是多次檢出病毒載量換藥者占5.5%，見圖2。

圖2 ART 患者治療過程中換藥原因Fig.2 Proportion of dressing changes in ART patients during treatment

3 討論

ART 患者治療方案的選擇取決于患者自身的情況及當?shù)乜共《舅幬锏目杉靶?。患者自身是否合并肝炎、結核、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、妊娠期或準備妊娠、是否接受過抗病毒治療、是否有傳播性耐藥等，這些因素在臨床開始進行艾滋病抗病毒治療時都需要綜合考慮，從而選擇最適宜的治療方案。

本研究中初治患者ART 方案的選擇以TDF+3TC+EFV 為主，隨著抗病毒治療藥物的更新，整合酶在中國廣泛使用后初治患者整合酶的使用率有了提高，而TDF+3TC+EFV 方案的使用率明顯下降。作為新一類的抗逆轉錄病毒藥物，整合酶抑制劑相比于傳統(tǒng)的抗逆轉錄病毒藥物，其作用靶點與藥代動力學方面具有較高的抗病毒療效、較高的耐藥屏障和較好的藥物安全性[4]。

存活在治患者總體換藥率35.7%，接近于發(fā)達國家的換藥率水平（40.3%）[5]，而高于廣西的換藥率（22.4%）[6]。有文獻報道[7?8]TDF+3TC+EFV方案的患者換藥風險較低，本研究中ART 患者當前治療方案仍以TDF/AZT+3TC+EFV 為主，但隨著治療過程中藥物的更換，使用率比初始治療時都有明顯下降，TDF+3TC+EFV 方案換藥率最高；而含LPV/r 的方案使用率有所增加。主要原因可能是LPV/r 的耐藥屏障更高，且在治療初期相比于EFV 有更少的不良反應發(fā)生率。研究顯示[9]，LPV/r 具有較好的免疫學和病毒學療效，終止治療的比例也低于非LPV/r 組。DTG+3TC 及LPV/r+3TC 的兩藥簡化方案在初治患者中很少使用，在經治患者中使用率提高。兩藥簡化方案的療效和安全性已在各大研究中得到證實[10?11]，隨著國際上兩藥簡化方案的廣泛使用，國內也有越來越多的患者在使用兩藥方案治療[4]，其更少的副作用及藥物相互作用更適合一些特殊人群。本研究中換藥率并沒有因為治療時間的延長而延長，也沒有發(fā)現(xiàn)治療初期換藥率更高的情況。有研究認為治療1 a、2 a 時換藥率最高[6]。而一項來自拉丁美洲的研究發(fā)現(xiàn)治療3 a～5 a 的換藥率最高[12]。

換藥原因主要是藥物副作用，長期服用抗病毒藥物過程中常常出現(xiàn)肝腎功能損傷、骨質疏松、骨髓抑制、血脂異常等副作用，同時還可能合并有高血壓、糖尿病以及心血管疾病等[13]，這些情況的出現(xiàn)不僅影響患者長期預后，而且影響抗病毒藥物的選擇、增加經濟負擔、影響服藥依從性[14]。另一個原因是患者要求優(yōu)化治療，隨著復方單片制劑的廣泛使用，更多的患者選擇了高效、低毒、方便的藥物。另外，由于治療的不斷進展，接受ART 的HIV/AIDS 壽命可以接近于正常人，出現(xiàn)年齡相關慢性疾病的機會增加，合并用藥導致藥物相互作用產生的嚴重不良事件成為治療新難題[15]。因檢出耐藥突變位點換藥的僅為2.7%，這也說明了ART 藥物的療效是顯著的，在病毒抑制后非AIDS 相關并發(fā)癥的出現(xiàn)將成為新的主戰(zhàn)場[16]。

綜上所述，現(xiàn)階段的ART 藥物還是以核苷類和非核苷類為主，整合酶的使用率在逐漸增加。換藥率并沒有因為治療時間的長短而有所不同。ART 藥物的選擇更趨向于個體化，結合患者的臨床特點及合并癥選擇最適合患者的高效、低毒、簡便的方案更有利于患者長期有效的治療。