大蒜有機(jī)硫化物對(duì)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的研究進(jìn)展

楊園園，王彬，劉燕*，徐曉燕*（. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）藥學(xué)院，山東 泰安 7000；. 山東特譜藥物研發(fā)有限公司，山東 泰安 7000）

百合科蔥屬植物大蒜，是藥食同源的代表性物質(zhì)。大蒜中的揮發(fā)性有機(jī)硫化物（garlic organosulfur compounds，GOSCs）是大蒜發(fā)揮藥理作用的重要組分[1-2]，具有抗炎[3-4]、抗氧化[5]、抗腫瘤[6]、抗菌[7]、抗真菌[8-9]、抗病毒[10]、抗高血壓[11]以及保護(hù)心臟[12]等多種藥理活性。近年來(lái)，GOSCs的抗慢性阻塞性肺疾?。–OPD）作用開始被關(guān)注，其藥理學(xué)機(jī)制包括抗炎、抗氧化、抗彈性蛋白酶失衡以及免疫調(diào)節(jié)[13]。此外，GOSCs中的二烯丙基三硫醚（diallyl trisulfide，DATS）可以減輕順鉑引起的腎毒性[14]，提示該類化合物具有聯(lián)合用藥的巨大潛力和臨床價(jià)值。因此，開發(fā)GOSCs的單體化合物制劑或與目前主流的藥物組成復(fù)方制劑，都具有較廣闊的應(yīng)用前景。為了這項(xiàng)工作的順利進(jìn)行，我們需要明確GOSCs在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化特征以及活性成分對(duì)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，以便推測(cè)其潛在的藥物相互作用。目前GOSCs的相關(guān)研究主要集中在藥理活性的探究[15-16]，或僅歸納了少數(shù)烯丙基硫化物對(duì)部分藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響[17-20]。因此，本文篩選了藥理活性強(qiáng)、應(yīng)用前景廣的幾種GOSCs進(jìn)行綜述，包括大蒜素（allicin）、阿霍烯（ajoene）、二烯丙基硫醚（diallyl sulfide，DAS）、二烯丙基二硫醚（diallyl disulfide，DADS）、二烯丙基三硫醚（diallyl trisulfide，DATS）、烯丙基甲基硫醚（allyl methyl sulfide，AMS）、S-烯丙基半胱氨酸（S-allyl cysteine，SAC）及S-烯丙基巰基半胱氨酸（S-allyl mercaptocysteine，SAMC），對(duì)這些化合物的生物轉(zhuǎn)化機(jī)制，對(duì)藥物Ⅰ相代謝酶、Ⅱ相代謝酶以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，并對(duì)其可能存在的藥物相互作用進(jìn)行分析，旨在為GOSCs的制劑開發(fā)和聯(lián)合用藥提供參考。

1 大蒜中的主要有機(jī)硫化物及其藥理活性

完整的大蒜無(wú)刺激性氣味，鱗莖中含有γ-谷氨酰半胱氨酸，存于液泡內(nèi)并可轉(zhuǎn)化為蒜氨酸（alliin），大蒜細(xì)胞質(zhì)中存在可與蒜氨酸反應(yīng)的蒜酶。γ-谷氨酰半胱氨酸可以通過(guò)不同的轉(zhuǎn)化途徑生成脂溶性和水溶性兩大類有機(jī)硫化物。第一條路徑，大蒜細(xì)胞破損后，蒜氨酸與蒜酶接觸產(chǎn)生大蒜素，大蒜素不穩(wěn)定易降解，轉(zhuǎn)化成脂溶性有機(jī)硫化物包括阿霍烯、DAS、DADS、DATS以及AMS；另一條路徑，γ-谷氨酰半胱氨酸可以在轉(zhuǎn)肽酶作用下生成水溶性含硫化合物SAC和SAMC。目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的大蒜制品主要包括：以DAS、DADS、DATS以及AMS為主的大蒜油；以SAC和SAMC為主的大蒜提取液；以阿霍烯為主的大蒜浸油和以大蒜素為主的大蒜粉[21-22]。大蒜素、阿霍烯、DAS、DADS、DATS、AMS、SAC以及SAMC，是GOSCs主要的生物活性成分和研究對(duì)象[23]。另外GOSCs在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物甲基烯丙基砜（allyl methyl sulfone，AMSO2）的藥理活性也被證實(shí)，現(xiàn)將包括AMSO2在內(nèi)的幾種GOSCs的藥理活性匯總至表1。

表1 GOSCs的藥理活性及化學(xué)結(jié)構(gòu)Tab 1 Pharmacological activity and structure of GOSCs

2 GOSCs對(duì)藥物代謝酶的影響

藥物的代謝過(guò)程受到各種酶的調(diào)控，參與代謝的酶主要分為Ⅰ相代謝酶和Ⅱ相代謝酶。Ⅰ相代謝酶包括細(xì)胞色素 P450酶（cytochrome P450，CYP450）、單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、黃素單加氧酶（flavin monooxygenase，F(xiàn)MO）、黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）、醛氧化酶（aldehyde oxidase，AO）、醛/醇脫氫酶（alcohol/aldehyde dehydrogenase，ADH/ ALDH）以及環(huán)氧化物水解酶（epoxide hydratase，EH）等；Ⅱ相代謝酶包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyl transferases，UGTs）、硫酸轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferases，SULTs）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione-S-transferase，GST）以及醌還原酶（quinone reductase，QR）等。這些酶介導(dǎo)氧化、還原、水解以及結(jié)合等反應(yīng)，促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化和排泄。CYP450酶是最重要Ⅰ相代謝酶，其在藥物相互作用研究中，主要有兩方面的應(yīng)用：一是鑒別待測(cè)物的代謝產(chǎn)物及明確代謝途徑；二是研究待測(cè)物對(duì)代謝酶的抑制程度，以預(yù)測(cè)其與該類酶的底物聯(lián)合用藥時(shí)可能發(fā)生的藥物相互作用。明確GOSCs對(duì)藥物代謝酶的影響，對(duì)預(yù)測(cè)潛在的藥物相互作用，促進(jìn)藥物臨床合理應(yīng)用有至關(guān)重要的作用。

2.1 GOSCs對(duì)Ⅰ相藥物代謝酶的影響

2.1.1 大蒜素 大蒜素對(duì)CYP2E1、CYP2C9及CYP2C19均有抑制作用。在酒精性脂肪肝小鼠模型中，大蒜素可降低CYP2E1的表達(dá)，但顯著增加ADH活性[48]。Zou等[49]的研究表明，大蒜素對(duì)CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6產(chǎn)生弱抑制作用，IC50值分別為44.22 μmol·L－1、60.10 μmol·L－1和47.10 μmol·L－1，對(duì)CYP2C9、CYP2C19產(chǎn)生中等強(qiáng)度的抑制，IC50值分別為5.41 μmol·L－1和3.52 μmol·L－1。有研究表明大蒜素具有抑制XO的活性[50]，表現(xiàn)出抗氧化活性。

2.1.2 阿霍烯 有關(guān)阿霍烯對(duì)藥物代謝酶的影響的研究相對(duì)較少。阿霍烯以Z構(gòu)型和E構(gòu)型兩種形式存在，Z-阿霍烯可以抑制谷胱甘肽還原酶（GR），導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）合成減少[51]，有研究發(fā)現(xiàn)CYP1A1和CYP3A4參與阿霍烯的代謝[52]，但研究并未指出阿霍烯對(duì)CYP1A1和CYP3A4存在何種影響。

2.1.3 DAS DAS是CYP2B的有效誘導(dǎo)劑，對(duì)CYP1A1/2、CYP2B1/2、CYP3A1/2均有誘導(dǎo)作用，同時(shí)DAS是CYP2E1的選擇性抑制劑，其IC50值為（17.3±1.1）μmol·L－1[53]。實(shí)驗(yàn)組大鼠給予DAS，對(duì)照組給予空白玉米油，分別取其肝臟處理后進(jìn)行免疫印跡分析，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟中CYP1A1、CYP2B1、CYP3A1/2蛋白水平高于對(duì)照組，CYP2E1蛋白低于對(duì)照組，且都表現(xiàn)出劑量依賴性[54-55]。按照200 mg·kg－1的劑量灌胃給予大鼠DAS，利用免疫印跡法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其肝臟CYP2E1蛋白水平降低45%，CYP1A1和CYP1A2蛋白水平分別升高684%和282%[56]。

2.1.4 DADS Haber等[57]在大鼠飲食中添加0.2%烯丙基硫醚類物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)DADS可以提高CYP1A1/2、CYP2B1/2和EH蛋白水平，并降低CYP2E1蛋白水平。將DADS按照200 mg·kg－1的劑量灌胃給予大鼠，結(jié)果大鼠肝臟中CYP2E1蛋白的含量減少25%[56]，且研究表明DADS是CYP2E1的中等強(qiáng)度抑制劑，IC50為（7.62±5.43）μmol·L－1[58]。Guyonnet等[55]的研究表明DADS對(duì)CYP2B1/2及CYP3A2產(chǎn)生誘導(dǎo)作用但作用都弱于DAS。

2.1.5 DATS 研究表明，DATS可抑制CYP2E1活性，增強(qiáng)CYP1A1和CYP2B1的活性。按照30 mg·kg－1的劑量灌胃給予DATS后，大鼠肝臟中CYP2E1的活性降低47%，CYP1A1和CYP2B1的活性分別提高44%和114%，CYP2E1的蛋白表達(dá)降低，CYP1A1和CYP2B1的蛋白表達(dá)升高[59]。

2.1.6 AMS AMS被發(fā)現(xiàn)可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2E1，其IC50值為（11.4±1.1）μmol·L－1[53]。有研究按照200 mg·kg－1劑量灌胃給予雄性大鼠AMS，結(jié)果大鼠肝臟中CYP2E1蛋白減少47%，CYP1A2蛋白增加70%，CYP3A2蛋白水平顯著提高[56]。另有研究以200 mg·kg－1的劑量腹腔注射給予大鼠AMS，免疫印跡分析結(jié)果顯示，大鼠肝臟內(nèi)EH蛋白含量增加，且以時(shí)間依賴性的方式提高EH的mRNA水平[60]。

2.1.7 SAC SAC為水溶性GOSCs[61]，對(duì)CYP2E1無(wú)影響[56]，推測(cè)這是因?yàn)镃YP2E1活性位點(diǎn)是疏水性的，而SAC是水溶性化合物，兩者無(wú)法結(jié)合，所以不產(chǎn)生影響。將XO與不同濃度的SAC共同孵育測(cè)定XO的活性，結(jié)果表明SAC呈劑量依賴性地抑制XO活性，其IC50值為33 μg·mL－1[62]。

2.1.8 SAMC 研究表明，SAMC可以上調(diào)CYP2B1/2的mRNA表達(dá)[63]。此外，SAMC可抑制CYP2E1和CYP1A1的活性，但對(duì)CYP3A4、CYP2C9及CYP2C19幾乎無(wú)影響[64]。

綜上，GOSCs對(duì)Ⅰ相藥物代謝酶影響的研究主要集中于CYP450酶，其中大蒜素、DAS、DADS、DATS、AMS及SAMC皆對(duì)CYP2E1表現(xiàn)出抑制作用。DAS、DADS及DATS皆使CYP1A1、CYP2B1和CYP3A1的蛋白含量增加，且強(qiáng)度隨化合物中硫原子數(shù)量增多而減弱，即DAS＞DADS＞DATS?，F(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)結(jié)果進(jìn)行匯總，見(jiàn)表2。

表2 GOSCs對(duì)Ⅰ相藥物代謝酶的影響Tab 2 Effect of GOSCs on phase Ⅰ drug metabolic enzymes

2.2 GOSCs對(duì)Ⅱ相藥物代謝酶的影響

2.2.1 DAS DAS對(duì)GST的誘導(dǎo)強(qiáng)度大于DAS對(duì)CYP2B1的誘導(dǎo)強(qiáng)度[65]，且DAS可以增強(qiáng)肝臟UGTs的活性[66]。利用N-亞硝基二乙胺誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生肝腫瘤，大鼠體內(nèi)GST活性升高，給予DAS后GST活性恢復(fù)正常，提示DAS可促進(jìn)重建氧化還原穩(wěn)態(tài)[67]。Sueyoshi等[68]指出DAS可誘導(dǎo)小鼠肝臟SULT1E1基因表達(dá)，使小鼠體內(nèi)雌激素磺基轉(zhuǎn)移酶（estrogen sulfotransferase，EST）增加。

2.2.2 DADS Chittezhath等[69]發(fā)現(xiàn)DADS可顯著提高小鼠腸道和肝臟中的GSH水平。大鼠飲食中添加DADS后，其肝臟中UGTs、GST及QR的活性升高[70-71]。DADS對(duì)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶A5產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[55]。此外，大鼠飲食中添加DAS或DADS后其肝臟內(nèi)UGT1的活性得到提高[72]。

2.2.3 DATS 在DAS、DADS和DATS中，DATS是Ⅱ相藥物代謝酶最有效的誘導(dǎo)劑[73]。給予DATS的大鼠，其體內(nèi)GST、QR和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性升高[74]。將5～200 μmol·L－1的DATS加入正常大鼠肝臟的克隆細(xì)胞體系中孵育，結(jié)果顯示DATS可提高克隆細(xì)胞中GST蛋白水平，并表現(xiàn)出濃度依賴性[75]。

2.2.4 SAC 按照3.5 mmol·kg－1的劑量給予大鼠SAC，12 h后其肝臟中GST的活性增加41%。連續(xù)3日以1.8 mmol·kg－1的劑量給予大鼠SAC，其肝臟和小腸中GST水平都得到提高[76]。

大蒜素、阿霍烯、AMS和SAMC對(duì)Ⅱ相藥物代謝酶的影響尚未見(jiàn)報(bào)道，故本文不進(jìn)行討論。現(xiàn)將GOSCs誘導(dǎo)的Ⅱ相藥物代謝酶進(jìn)行匯總，見(jiàn)表3。以上GOSCs對(duì)Ⅱ相藥物代謝酶活性的影響主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)作用，但文獻(xiàn)并未確切表明誘導(dǎo)作用程度。

表3 GOSCs誘導(dǎo)的Ⅱ相藥物代謝酶種類Tab 3 Types of phase Ⅱ drug metabolic enzymes induced by GOSCs

3 GOSCs對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

藥物的體內(nèi)過(guò)程需要轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與，轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝入型和外排型。攝入型轉(zhuǎn)運(yùn)體包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporter，OAT）及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporter，OCT）等；外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated proteins，MRPs）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等，其中比較重要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體包括P-gp、MRP1、MRP2和MRP3。外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中起重要作用，是決定藥物生物利用度的重要因素[77-78]。闡明GOSCs對(duì)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控作用，利于科學(xué)評(píng)價(jià)其臨床用藥，避免聯(lián)合用藥時(shí)產(chǎn)生不良藥物相互作用。

研究表明，大蒜素及DAS可以抑制P-gp表達(dá)，大蒜素、DAS、DADS及DATS都對(duì)MRPs產(chǎn)生影響。利用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)肝癌細(xì)胞內(nèi)P-gp和MRP1蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)使用大蒜素能降低肝癌細(xì)胞內(nèi)P-gp和MRP1的表達(dá)，與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶相比，大蒜素與5-氟尿嘧啶聯(lián)用時(shí)可以更強(qiáng)地降低肝癌細(xì)胞內(nèi)P-gp和MRP1蛋白表達(dá)[79]。Arora等[80]用長(zhǎng)春花堿（VBL）誘導(dǎo)K562白血病細(xì)胞內(nèi)P-gp水平升高，給予DAS后P-gp水平恢復(fù)至正常，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，DAS可以有效抑制VBL誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞P-gp過(guò)表達(dá)。在人結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥基因表達(dá)的相關(guān)研究中，體外實(shí)驗(yàn)顯示DAS和DADS促進(jìn)MRP3基因表達(dá)，DATS促進(jìn)多藥耐藥基因（multidrug resistant 1，MDR1）和MRP1的基因表達(dá)；體內(nèi)研究表明DADS和DATS促進(jìn)MDR1、MRP1基因表達(dá)[81]。此外，DADS可以提高大鼠腎臟MRP2蛋白水平，DADS與抗腫瘤藥物順鉑聯(lián)合用藥時(shí)MRP2蛋白水平可以提高30倍。但是當(dāng)SAC與順鉑聯(lián)合使用時(shí)P-gp蛋白表達(dá)和MDR1的mRNA水平降低[82]。

4 GOSCs的生物轉(zhuǎn)化

GOSCs的體內(nèi)外生物轉(zhuǎn)化已有諸多報(bào)道，現(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的DADS和DATS的相關(guān)生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行匯總，見(jiàn)圖1。

圖1 DADS和DATS的生物轉(zhuǎn)化Fig 1 Biotransformation of DADS and DATS

研究GOSCs生物轉(zhuǎn)化的體系主要有離體肝灌流[83-84]、人/大鼠肝微粒體[83]、全血[85]及原代肝細(xì)胞系統(tǒng)[86]。在離體肝臟灌流體系和大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，DADS的主要代謝產(chǎn)物研究結(jié)果一致，主要是烯丙基硫醇（allyl mercaptan，AM）、AMS、甲基烯丙基亞砜（allyl methyl sulfoxide，AMSO）和AMSO2[87-88]。在全血中DATS不穩(wěn)定，可以轉(zhuǎn)化成DADS[85]，DADS在全血中又進(jìn)一步代謝為AM，進(jìn)而發(fā)生后續(xù)的生物轉(zhuǎn)化。從藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)分析，GOSCs在血細(xì)胞中代謝的半衰期僅為 6.28 min，其在體內(nèi)主要以代謝產(chǎn)物的形式存在，其中代謝產(chǎn)物以AMSO和AMSO2為主，兩者的消除半衰期分別為18.17 h和17.50 h[89]。目前更多研究者開始關(guān)注AMSO和AMSO2，現(xiàn)有研究已經(jīng)明確AMSO2可通過(guò)抑制ERK/p38 MAPK和NF-κB通路降低炎癥細(xì)胞因子水平，具有抗炎、抗氧化和抵抗肺損傷的作用[47，90]。這表明AMSO和AMSO2在預(yù)防和治療肺部疾病中有巨大潛力。

綜上所述，GOSCs類化合物具有相似的生物轉(zhuǎn)化特征，即體內(nèi)原形藥物半衰期極短，主要以代謝物的形式存在，且代謝物以AMSO和AMSO2為主。目前對(duì)于GOSCs藥物相互作用機(jī)制的研究，都集中在GOSCs原形藥物。GOSCs對(duì)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究已在各種體外模型中展開，但由于GOSCs自身生物轉(zhuǎn)化特征，目前體外研究的結(jié)論，對(duì)于預(yù)測(cè)GOSCs臨床可能發(fā)生的藥物相互作用，無(wú)法提供強(qiáng)有力的直接證據(jù)。

5 討論

GOSCs對(duì)治療某些呼吸系統(tǒng)疾病有顯著療效，尤其是對(duì)COPD具有巨大治療潛力。COPD已成為我國(guó)主要的呼吸系統(tǒng)慢病[91]，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但主要包括炎癥、氧化應(yīng)激、彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡、免疫失衡等[92-94]。

研究表明，GOSCs中的SAMC有抗氧化、抗炎特性，且能抑制MUC5AC基因表達(dá)，增加AQP5蛋白表達(dá)，從而抑制氣道黏液分泌起到治療COPD的作用[95-96]。GOSCs可通過(guò)提高體內(nèi)GSH水平達(dá)到抗氧化及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的效果。AMSO2可以提升酶抗氧化系統(tǒng)中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性，降低過(guò)氧化物水平從而發(fā)揮抗氧化作用，并且在大鼠肺氣腫模型中AMSO2也顯現(xiàn)出抵抗肺部細(xì)胞凋亡的活性[47，90]。在脂多糖誘導(dǎo)的Raw264.7細(xì)胞炎癥模型里DADS被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)抑制NFκB、激活Nrf2通路以及抑制炎癥因子的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。在利用香煙提取物誘導(dǎo)的人肺成纖維細(xì)胞炎癥模型中，DADS可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9和酶抑制劑TIMP-1的分泌，起到緩解彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡的作用，此外，DADS還可減少CD4＋和CD8＋淋巴T細(xì)胞，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用[13，58]。綜上所述，GOSCs具有治療COPD的巨大潛力。

目前，治療COPD的主流藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶抑制劑和支氣管擴(kuò)張劑等。結(jié)合GOSCs的抗COPD活性及低毒等特點(diǎn)，將目前主流藥物與GOSCs聯(lián)用，或可產(chǎn)生增強(qiáng)療效減輕不良反應(yīng)的效果，這可能是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。聯(lián)合用藥時(shí)需關(guān)注藥物間是否會(huì)發(fā)生藥物相互作用，現(xiàn)將目前主流藥物的代謝機(jī)制匯總?cè)缦?。糖皮質(zhì)激素類藥物布地奈德，主要經(jīng)CYP3A4代謝；磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特主要經(jīng)CYP1A2和CYP3A4代謝[97]；支氣管擴(kuò)張劑格隆溴銨、噻托溴銨、蕪地溴銨等其代謝酶主要是CYP2D6和CYP3A4[98]。目前對(duì)GOSCs的研究主要集中在原形藥物上，其中SAMC對(duì)CYP3A4作用程度可忽略不計(jì)，推測(cè)布地奈德與SAMC聯(lián)合使用治療COPD無(wú)藥物相互作用；DAS、DADS和AMS都能誘導(dǎo)CYP1A2，若與經(jīng)CYP1A2代謝的羅氟司特聯(lián)用，則可能出現(xiàn)羅氟司特代謝速率變快的現(xiàn)象，需考慮藥物相互作用；大蒜素對(duì)CYP3A4、CYP2D6的抑制程度在臨床用藥時(shí)可忽略，因此大蒜素若與格隆溴銨、噻托溴銨、蕪地溴銨等聯(lián)用，可推測(cè)它們之間幾乎無(wú)藥物相互作用。但是GOSCs生物轉(zhuǎn)化研究表明，GOSCs在體內(nèi)主要以活性產(chǎn)物AMSO和AMSO2的形式存在，它們是在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的根本，更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前尚缺乏AMSO和AMSO2對(duì)相關(guān)藥物代謝酶影響的研究，這對(duì)預(yù)測(cè)GOSCs與抗COPD藥物聯(lián)用可能發(fā)生的藥物相互作用造成阻礙，所以未來(lái)研究重點(diǎn)應(yīng)是活性代謝產(chǎn)物AMSO和AMSO2對(duì)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，從而為GOSCs合理應(yīng)用提供理論支持，為治療COPD提供用藥新思路。

根據(jù)相關(guān)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)可知，按照200 mg·kg－1的劑量給予大鼠DADS，其體內(nèi)DADS、AM、AMS、AMSO和AMSO2的Cmax值分別能達(dá)到0.001、0.008、0.008、0.376和1.440 mmol·L－1[88]。但關(guān)于GOSCs在人體內(nèi)的研究較少，尚沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道人攝取GOSCs后體內(nèi)藥物暴露程度問(wèn)題，因此，GOSCs在人體內(nèi)暴露程度能否達(dá)到有生理意義的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制或誘導(dǎo)水平，還需進(jìn)一步展開研究，以期為GOSCs合理用藥提供理論依據(jù)。