甘遂的現(xiàn)代研究進(jìn)展

楊馨 李兵 植森業(yè) 譚婷心 麥志雄 林洪

【摘 要】 甘遂為大戟科大戟屬植物甘遂（Euphorbia kansui T.N.Liou ex T. P. Wang）的干燥塊根，味苦，寒，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)。具有泄水逐飲，消腫散結(jié)的功效。其中含有三萜類、二萜類、甾體類及有機(jī)酸等成分，能治療重癥胰腺炎、晚期肝硬化腹水與腸梗阻等疾病，同時(shí)還具有利尿作用，在治療惡性疾病也有顯著的療效。文章綜述了近年來(lái)甘遂的本草考證、化學(xué)成分、藥理作用、毒性以及減毒增效的研究。以期對(duì)甘遂的臨床應(yīng)用、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與制劑開發(fā)研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 甘遂；化學(xué)成分；藥理作用；毒性；減毒增效

【中圖分類號(hào)】R28? ?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? ? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）08-0075-05

Abstract：Euphorbia kansui is the dried tuberous root of Euphorbia kansui T. N. Liou ex T. P. Wang， family Euphorbiaceae， which is bitter， cold， toxic， and belongs to the lung， kidney and large intestine meridians. It has the efficacy of draining water and expelling drinks， eliminating swelling and dispersing knots. It contains triterpenoids， diterpenoids to， steroids and organic acids， which can treat severe pancreatitis， advanced cirrhosis ascites and intestinal obstruction， and also has diuretic effect， and has significant efficacy in the treatment of other malignant diseases. This paper reviews the recent studies on the herbal examination， chemical composition， pharmacological effects， toxicity， and toxicity reduction and potency enhancement of Euphorbia kansui. In order to provide a reference for the clinical application， quality standard and preparation development research of Euphorbia kansui.

Key words：Euphorbia Kansui;Chemical Compsition;Pharmacological Action;Toxicity;Toxin Reduction and Efficiency Enhancement

甘遂為大戟科大戟屬植物甘遂（Euphorbia kansui T. N. Liou ex T. P. Wang）的干燥塊根，始列于《神農(nóng)本草經(jīng)》下品藥中：“甘遂，味苦，寒，有毒。治大腹疝瘕，腹?jié)M，面目浮腫，留飲，宿食，破癥堅(jiān)積聚，利水谷道。一名主田，生川谷?！币蚱渖朴跒a水逐飲，消腫散結(jié)，并對(duì)水腫、腹水等證具有顯著療效。汪昂在《本草備要》中評(píng)價(jià)其為下水之圣藥［1-2］。

甘遂性寒，味苦有毒［3］。歸肺、腎、大腸經(jīng)。具有泄水逐飲，消腫散結(jié)的功效。常用于治療水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利等癥［4］。臨床上食道癌、乳腺癌［5］、胰腺癌和肝癌［6］等癥均可使用甘遂來(lái)輔助治療，應(yīng)用其瀉下作用治療重癥急性胰腺炎、肝硬化腹水、腸梗阻等惡性疾?。?］。但其毒性較強(qiáng)，內(nèi)服過(guò)量會(huì)出現(xiàn)腹痛，劇烈腹瀉水樣便，呈里急后重感以及惡心、嘔吐、血壓下降等癥，嚴(yán)重者可因呼吸循環(huán)衰竭致死。本文著重就近年來(lái)甘遂的化學(xué)成分、藥理、毒性以及如何對(duì)其進(jìn)行減毒增效等方面的研究情況進(jìn)行綜述。

1 甘遂的化學(xué)成分

甘遂中含有為三萜類、二萜類［8］和甾體類化合物，其他成分包括四環(huán)三萜類、香豆素類、脂肪酸、蔗糖、鞣質(zhì)、棕櫚酸和樹脂［9］。其中，二萜和三萜是甘遂主要化合物，具有廣泛的藥理活性，如抗藥作用、皮膚刺激作用和調(diào)節(jié)多藥耐藥作用［10］。

1.1 三萜類 束曉云等［11］發(fā)現(xiàn)甘遂中三萜類成分主要為γ-大戟醇（γ-euphorbol）（與大戟甾醇、大戟二烯醇、ɑ-大戟腦為同一物質(zhì)）、ɑ，β-大戟甾醇（ɑ，β-euphorbol，euphadienol）、甘遂醇（tirucallol， kansuiol）、大戟酮（euphorbone，又名大戟苷）。馬麗等［12］以應(yīng)用柱色譜分離純化的方法，在甘遂的乙醇提取物種分離出五個(gè)三萜類化合物，分別為大戟-8，24-二烯-3β-醇-7，11-二酮、（24R）-大戟-8，25-二烯-3β，24-二醇、大戟二烯醇；3β，11β-二羥基羊毛脂-8，24-二烯-7-酮、3β，7β-二羥基羊毛脂-8，24-二烯-11-酮。Zhang Qiao等［13］在甘遂中首次分離出兩種新的三萜類化合物tirucalla-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one、 andeupha-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one。

1.2 二萜類 甘遂中的二萜類分為巨大戟烷型二萜和假白欖烷型二萜。李征軍［14］運(yùn)用硅膠柱粗分，再以反復(fù)硅膠柱色譜，制備型高效液相色譜以及制備薄層色譜等方法從甘遂乙酸乙酯部位中分離出6種巨大戟烷二萜類化合物，分別為甘遂大戟萜脂Ｃ、3-O-（2E，4Z－癸二稀酰基）-20-O-己?；薮箨拼?，3-O-2E，4E－癸二稀?；?20-O-已?；薮箨拼迹?-O-2E，4Z-癸二烯酰基-20-去氧巨大戟二萜醇、2-O-（2E，4Z-癸二稀?；?20-去氧巨大戟二萜醇、3-O-（2，3-二甲基丁?；?13-O-十二烷酰基-20-O-乙?；薮箨拼?。分離出假白欖型二萜類3個(gè)分別命名為：kansuinine A，kansuinine B，kansuinine C。李建春［15］在甘遂的乙酸乙酯部位中分離得到67 化合物，其中25個(gè)為二萜類。章樂(lè)［16］在甘遂中分離得到17個(gè)大環(huán)二萜類化合物，其中有6種首次從該植物中得到。Chen You等［17］首次從甘遂的根中分離出兩種單烷型二萜類化合物，將其命名為kansuininols A，kansuininolsB。Zhang Junsheng等［18］首次從甘遂的根中分離出兩種二萜類成分euphorkans A和euphorkans B。

1.3 甾體類 彭勍等［19］通過(guò)硅膠色譜與高效液相色譜在甘遂中分離出8個(gè)C21甾體類化合物，分別為Caudatin、Kidjolanin、penupogenin、Caudatin3-O-β-cymaropyranoside、Kidjolanin3-O-β-cymaropyranoside、Kidjolanin3-O-β-cymaropyranosyl-（I→4）-β-cymaropyranoside、Caudatin3-O-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranoside、Caudatin3-O-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranoside。

1.4 其他 李征軍［14］運(yùn)用硅膠柱粗分，再以反復(fù)硅膠柱色譜，制備型高效液相色譜以及制備薄層色譜等方法從甘遂乙酸乙酯部位中分離出除巨大戟烷型二萜類，假白欖烷型類，三萜類化合物外還分離出異東莨菪素和棕櫚酸。此外，還首次從甘遂中分離出eupha-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one 等成分［10］，董樂(lè)樂(lè)等［20］在甘遂的乙醇提取物中分離出9個(gè)化合物分別為大戟二烯醇、euphane-3β，20-dihydroxy-24-ene、stigmast-5-ene-3β，7β-diol、stigmast-5-ene-3β，7α-diol、異東莨菪素、阿魏酸二十八醇酯、亞油酸、β-谷甾醇和β-胡蘿卜苷。此外還從甘遂中分離得到葡萄糖、檸檬酸、草酸、齊墩果酸類化合物和熊果酸類化合物［21］。

2 甘遂的臨床應(yīng)用和藥理作用

2.1 治療重癥胰腺炎 重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種急腹癥，病死率較高。上個(gè)世紀(jì)80年代，多數(shù)病例死于疾病早期，近年來(lái)對(duì)重癥胰腺炎的治愈率雖有所提高，但總體死亡率仍然嚴(yán)峻。目前國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院都將甘遂用于治療SPA，從而達(dá)到“瀉熱逐水”的功效［7］。何軍明、李淑芬等［22-23］發(fā)現(xiàn)重癥胰腺炎患者在用甘遂進(jìn)行輔助治療時(shí)，可以使患者的腹痛時(shí)間顯著縮短，血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間，以達(dá)到治療重癥胰腺炎的目的。張翼等［24］則提出甘遂通過(guò)恢復(fù) TXA2/PGI2 之間的平衡而改善胰腺微循環(huán)，從而可減輕重癥胰腺炎患者的炎癥反應(yīng)；為了達(dá)到消炎的目的，甘遂在其中則起到了能夠抑制胰腺組織的轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 活化的作用［25］。

劉賢芬等［26］對(duì)30例SAP患者進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)采用西醫(yī)常規(guī)治療加甘遂末胃管注入治療的患者，其治療效果明顯優(yōu)于單用西醫(yī)治療的對(duì)照組。于曉敏［27］認(rèn)為，甘遂能有效控制全身炎癥反應(yīng)，使急性胰腺炎患者炎癥得到有效控制，進(jìn)一步到達(dá)縮短患者病程、減少并發(fā)癥的療效。

2.2 治療晚期肝硬化腹水 肝硬化（hepatic cirrhosis）是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝?。?］，因甘遂具有泄水逐飲的功效，臨床上可用于治療發(fā)展至腹水階段的肝硬化。運(yùn)用甘遂、大戟外敷治療可使腹水消退，藥物通過(guò)腎臟排泄，停留時(shí)間短，無(wú)明顯副作用［28］。大黃甘遂散治療肝硬化腹水取得良好效果［29］。適量的甘遂對(duì)肝腎臟器沒(méi)有損壞，還有良好的治療作用。甘遂敷臍配合TDP照射治療肝硬化腹水療效顯著［30］。甘遂末敷臍聯(lián)合中藥保留灌腸能有效治療肝硬化腹水［31］。

2.3 治療腸梗阻 甘遂具有強(qiáng)烈的瀉下作用使腸平滑肌收縮，促使腸蠕動(dòng)，故梁德森等［32］運(yùn)用甘遂灌胃的方式治療腸梗阻患者，使患者癥狀得到緩解。何璠等［33］運(yùn)用甘遂粉敷肚臍法治療腸梗阻患者，將甘遂磨成粉調(diào)成糊狀敷于肚臍，當(dāng)日患者癥狀便有所緩解。此外，在甘遂炙神闕穴干預(yù)功能性便秘的研究中，石霞霞等［34］將一百名便秘患者隨機(jī)分為兩組，每組50人，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組即使用甘遂灸神闕穴的患者的治愈率明顯高于對(duì)照組安慰劑（面粉）灸神闕穴的患者，則可以推測(cè)甘遂炙神闕穴可以改善患者出現(xiàn)的功能性便秘。

2.4 利尿作用 寧晨旭等［35］建立小鼠水負(fù)荷模型，再通過(guò)甘遂及其炮制品給藥后，測(cè)定小鼠水負(fù)荷差值和臟器指數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘遂及其炮制品均可對(duì)小鼠起到不同程度的利尿作用。王芮等［36］通過(guò)使用甘遂與甘草的配伍研究其對(duì)癌性腹水小鼠的水代謝作用，發(fā)現(xiàn)甘遂與甘草的配伍能顯著提高癌性腹水小鼠的排尿量。甘遂半夏湯低劑量全方組在利水作用方面效果由于低劑量全方去掉甘遂甘草反藥組合［37］，醋炙甘遂提取物對(duì)小鼠的腎臟毒性小，且表現(xiàn)出較明顯的利尿作用［38］。

2.5 治療其他惡性疾病 劉紅霞等［39］將芫花、甘遂、大戟各等份研磨成粉，以姜汁調(diào)成泥狀貼敷于四個(gè)穴位，發(fā)現(xiàn)穴位貼敷治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭利尿劑抵抗臨床效果佳，可有效緩解患者癥狀，促進(jìn)排尿，改善心功能。此外甘遂能治療肺部結(jié)核性和細(xì)菌性感染所導(dǎo)致的胸腔積液［40］，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中，用于輔助治療以達(dá)到完全排除胃部殘留農(nóng)藥的作用［41］。柳海艷等［38］發(fā)現(xiàn)甘遂中的二氯甲烷部分（EKC）能有效抑制白細(xì)胞介素-17A和干擾素-γ的產(chǎn)生，在此基礎(chǔ)上通過(guò)抑制Th17分化和樹突狀細(xì)胞激活來(lái)改善銀屑病癥狀。

3 甘遂的毒性

甘遂別名重澤、主田、貓兒眼等，為大戟科大戟屬植物［42］。主產(chǎn)于陜西、河南、山西等地，其中以陜西質(zhì)量最佳［4］。甘遂全株都有毒，以其根部毒性較大［43］。甘遂具有較好的臨床治療作用，其中包括抗流感病毒、HIV 病毒、抗腫瘤等作用，但甘遂的生品具有強(qiáng)烈的刺激性和毒性［44］，以及致癌和致炎性，經(jīng)大量研究表明，甘遂的有效成分同時(shí)也是其毒性成分，即甘遂中的主要毒性成分為二萜類［45］和三萜類［46］，且二萜類分為以巨大戟烷型（ingenane type）為結(jié)構(gòu)母核的二萜醇酯類化合物，四環(huán)二萜；以假白欖酮型（jatrophane type）為結(jié)構(gòu)母核的二萜醇酯類化合物，大環(huán)二萜［45］。

曹雨誕等［47］以斑馬魚為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，運(yùn)用甘遂的不同炮制品及提取物，對(duì)其進(jìn)行急性毒性的研究。采用回流提取的方法制備甘遂不同炮制品的水提液和醇提液，采用幾何級(jí)數(shù)將它們的提取液設(shè)置為不同的濃度梯度，并且添加到魚生活的水中，給藥96 h后，觀察魚只的死亡情況，以此為判斷待測(cè)藥物甘遂毒性大小的依據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘遂不同炮制品的水提液和醇提液均對(duì)斑馬魚具備急性毒性，且隨著濃度的增加，斑馬魚的致死率也隨之上升。

姜瑋等［48］在甘遂的不同提取物對(duì)斑馬魚的急性毒性中的研究發(fā)現(xiàn)，甘遂經(jīng)醇提后水提毒性最強(qiáng)，經(jīng)水提后毒性最弱，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘遂三種不同提取物均具備急性毒性，且隨著藥物濃度的增加，斑馬魚的死亡數(shù)量持續(xù)上升。

運(yùn)用通過(guò)PCR和蛋白質(zhì)免疫印跡，以及基于亞致死濃度的氣相質(zhì)譜代謝譜，以肝臟的亞顯微結(jié)構(gòu)、肝功能以及肝細(xì)胞的凋亡為指標(biāo)來(lái)研究甘遂對(duì)斑馬魚幼蟲的肝毒性，結(jié)果表明，在亞致死濃度條件下，斑馬魚幼蟲發(fā)生肝損傷，代謝組學(xué)發(fā)生顯著改變。它還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)、肝功能、與細(xì)胞凋亡過(guò)程相關(guān)的基因表達(dá)和蛋白的改變，以及內(nèi)源性代謝的改變［49］。

邵霞［44］在甘遂的胃腸道毒性研究中，采用MTT法評(píng)價(jià)了甘遂中分離得到的部分單體化合物對(duì)大鼠腸上皮細(xì)胞ICE-6的毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘遂中的巨大戟烷型二萜類成分EK-03的IC50值較小，具有較強(qiáng)的腸細(xì)胞毒性，且隨著濃度的增加，細(xì)胞增殖的抑制率增大。

張秀娟等［50］對(duì)小鼠連續(xù)灌胃21d后，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟臟器系數(shù)和空白對(duì)照組相比明顯升高，系數(shù)升高，可能臟器水腫、增生、肥大。且隨著藥物濃度的增加，肝臟病變愈發(fā)嚴(yán)重；小鼠血清中的ALT，AST的活性也明顯高于空白對(duì)照組，說(shuō)明臟器也受到了損傷；實(shí)驗(yàn)中還測(cè)定了甘遂對(duì)小鼠的SOD，GSH-PX，和MAD活性的影響，隨著劑量的增加SOD，GSH-PX與空白對(duì)照組相比活性降低，說(shuō)明甘遂對(duì)小鼠的肝功能有影響，而MAD的含量增高，也說(shuō)明甘遂對(duì)小鼠的肝臟具有一定的氧化損傷作用。

甘遂對(duì)心、肝、腎均有一定程度的刺激。在甘遂的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，取大鼠進(jìn)行三個(gè)月不同劑量的灌胃，在大鼠的死亡病檢報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，大鼠的肝和腎均出現(xiàn)不同程度的病變，以及心臟增生、肥大等癥［51］。

4 甘遂的減毒與增效

甘遂是有毒中藥，生品具有皮膚刺激性、毒性、瀉下等副作用，因此臨床上常用其炮制品入藥。藥理實(shí)驗(yàn)研究表明甘遂經(jīng)過(guò)醋制后其毒副作用明顯下降，其中二萜是甘遂的主要毒性成分，加工后其變化可能是VEK毒性衰減的潛在機(jī)制。3-O-（20E、40Z-十二烯酰）-20-O-乙酰丙烯醇（3-O-EZ）是EK衍生的二萜之一，加工后3-O-EZ含量顯著降低［52］。

張姍姍等［53］采用小鼠半數(shù)致死量的方法，對(duì)甘遂生品、醋炙品、清炒品、清炒拌醋品進(jìn)行急性毒性的研究，并用石油醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇提取，進(jìn)行樣品的制備，篩選出甘遂有毒部位，然后再取小鼠進(jìn)行不同炮制方法的毒性研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明生品的半數(shù)致死量為36.4 g/kg；醋炙品的半數(shù)致死量為65.3 g/kg，而清炒品、清炒拌醋品以及生拌醋品的半數(shù)致死量均高于生品但低于醋炙品的半數(shù)致死量。因此，綜上生品的毒性要強(qiáng)于炮制品，醋炙可使甘遂的毒性顯著降低。

何美菁［54］以Wistar大鼠為研究對(duì)象，通過(guò)比較甘遂生品、醋炙品對(duì)大鼠胃腸道的病理?yè)p傷情況，測(cè)定肝臟、脾臟、腎臟指數(shù)以及大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10水平，研究甘遂醋炙減毒的炮制機(jī)理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，生甘遂組小鼠的十二指腸和空腸都出現(xiàn)不同程度的病理?yè)p傷，且粘膜絨毛上皮細(xì)胞也出現(xiàn)增生壞死等現(xiàn)象。然而粗炙品對(duì)腸道的刺激作用較輕。由此可見甘遂粗炙后其毒性降低。

甘遂具有腎臟毒性，用藥前需要醋炙降低其毒性［55］。曹艷等［56］以小鼠的半數(shù)致死量作為依據(jù)，連續(xù)七天給其進(jìn)行灌胃，并檢測(cè)其尿量和血肌酐及總蛋白含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，醋炙甘遂相較生品甘遂，其毒性降低，且二者均具備利尿作用。

生品甘遂對(duì)肝臟還會(huì)造成氧化性的損傷［55］，顏曉靜［57］以人正常肝細(xì)胞LO2作為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與生品甘遂相比，醋炙甘遂能夠顯著減少正常人肝細(xì)胞LO2的細(xì)胞核固縮，增加線粒體膜電位，甘遂生品能顯著誘導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體凋亡，而醋炙能夠降低甘遂誘導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體凋亡從而達(dá)到降低甘遂的肝毒性。

劉東方［58］采用癌性腹水小鼠為研究對(duì)象，以腹水量，糞便含水量，尿量以及回腸炎癥因子IL-1β、TNF-ɑ表達(dá)水平，觀察甘遂醋炙前后毒性的變化以及祛腹水效應(yīng)的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘遂醋炙后依然具有顯著的祛腹水的作用且其致瀉作用減弱，以及醋炙后對(duì)回腸的致炎作用顯著減弱。由此可知甘遂醋炙后可能起到減毒存效的作用。

5 小結(jié)和展望

甘遂從古至今都為逐水之良藥，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)在抗白血病、抗精神分裂、糖尿病、慢性支氣管炎、哮喘以及晚期食道癌、乳腺癌等惡性腫瘤方面的治療中展現(xiàn)出較好的作用。甘遂中含有三萜類，二萜類和甾體類化合物，其中二萜類為主要的有毒性的成分，二萜類又包括巨大戟烷型二萜類和假白欖烷型類等類型。臨床上還可用甘遂治療重癥胰腺炎，晚期肝硬化腹水，腸梗阻以及其他惡性疾病，此外甘遂還具有利尿作用。在毒性方面，加熱是使甘遂減毒的有效方法，在研究中發(fā)現(xiàn)醋炙可使甘遂減毒增效。相信隨著化學(xué)成分研究、藥理研究和臨床實(shí)踐的不斷深入，甘遂的治療范圍會(huì)不斷的擴(kuò)大，其使用價(jià)值會(huì)不斷提高，呈現(xiàn)出更廣泛的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2022-08-03 編輯：杜玲玉珊）