吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷預(yù)防冠狀動脈旁路移植術(shù)后大隱靜脈橋血管再狹窄的臨床療效及安全性

周朝元，蘇國寶，劉曉晨，李保春，劉輝

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管外科，新鄉(xiāng) 453100

隨著我國人口老齡化的加劇以及人們生活習(xí)慣的改變，冠心病的發(fā)病率也在逐年升高，并有逐漸年輕化的傾向［1］。目前對于冠心病的治療主要包括藥物、介入或者冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）［2］。其中CABG 作為治療冠心病有效方式之一，主要是通過建立側(cè)支循環(huán)來改善心肌缺血缺氧，適用于多處冠狀動脈狹窄以及狹窄程度較高的患者，然而部分患者術(shù)后橋血管易發(fā)生再狹窄，導(dǎo)致重新構(gòu)建的側(cè)支循環(huán)失效，增加心肌梗死、心絞痛以及再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了預(yù)防橋血管再狹窄，CABG 術(shù)后合理抗血小板用藥尤其是聯(lián)合用藥顯得尤為重要［3］。既往臨床多以阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，雖效果較好，但阿司匹林可引起劇烈的胃腸道反應(yīng)，耐受性較低［4］。吲哚布芬是新型藥物，可發(fā)揮逆性抑制血小板環(huán)氧化酶的作用。有研究發(fā)現(xiàn)［5］，吲哚布芬引起的胃腸反應(yīng)較少。因此本研究探討吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷對于預(yù)防CABG 術(shù)后大隱靜脈橋血管再狹窄的有效性，以期為優(yōu)化CABG 術(shù)后大隱靜脈橋血管再狹窄的預(yù)防提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2019年1月～2020年12月某院收治的接受CABG 的患者84 例作為研究對象，根據(jù)術(shù)后接受抗血小板藥物方案分為A 組（n=34）和B 組（n=50）。A 組：男性18 例，女性16 例；年齡52～66 歲，平均年齡（57.63±2.31）歲；平均病程（2.11±0.33）年。B 組：男性26 例，女性24例；年齡51～67 歲，平均年齡（57.54±2.28）歲；平均病程（2.09±0.28）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國冠心病診斷與治療指南》［6］中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②于該院接受CABG 治療者。③術(shù)中需要運(yùn)用大隱靜脈作為移植橋血管者。④試驗(yàn)藥物無禁忌癥者。⑤年齡>18歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變者。②存在凝血功能異常者。③近段時(shí)間已接受其他心臟手術(shù)者。④血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。⑤臨床資料不完整者。⑥存在神經(jīng)功能障礙無法配合治療者。⑦近期服用過影響凝血功能的藥物者。⑧近期服用過中藥活血藥物者。

1.2 治療方法

兩組患者均接受非體外循環(huán)下CABG 治療，術(shù)后進(jìn)行常規(guī)擴(kuò)張冠狀動脈、降低心率和調(diào)血脂等治療。A 組：口服給予吲哚布芬片［華東醫(yī)藥（西安）博華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051083，規(guī)格0.2g］0.2g，qd，聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格75mg］75mg，qd治療。B 組：口服給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格100mg）100mg，qd，聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75mg，qd。兩組患者均連續(xù)治療1年。術(shù)后對患者展開為期1年的隨訪，隨訪頻率為3 個月到院復(fù)診1 次。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）大隱靜脈橋血管再狹窄的發(fā)生情況：術(shù)后1年到院復(fù)診時(shí)接受冠狀動脈血管成像檢查，對大隱靜脈橋血管的通暢率進(jìn)行評估，運(yùn)用64 排納米螺旋CT 掃描儀（飛利浦醫(yī)療器械有限公司）對冠狀動脈進(jìn)行掃描，并將圖像和數(shù)據(jù)傳至工作站，由醫(yī)師進(jìn)行分析。①通暢：狹窄率<70%。②狹窄：狹窄率≥70%。

（2）不良心血管事件：隨訪期間詳細(xì)記錄兩組患者出現(xiàn)的復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心率失常和心力衰竭情況。不良心血管事件發(fā)生率（%）=（復(fù)發(fā)心絞痛病例數(shù)+急性心肌梗死病例數(shù)+嚴(yán)重心率失常病例數(shù)+心力衰竭病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：隨訪期間詳細(xì)記錄兩組患者出現(xiàn)的惡心嘔吐、腹痛、消化道出血和消化不良。不良反應(yīng)總發(fā)生率（%）=（惡心嘔吐病例數(shù)+腹痛病例數(shù)+消化道出血病例數(shù)+消化不良病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

（4）凝血功能指標(biāo)：分別于手術(shù)前和手術(shù)后1年抽取空腹靜脈血5ml，F(xiàn)resco17 離心機(jī)（Thermo Scientific 公司）4000r/min 離心10min（4℃）分層，獲得血清，采用RAC-030 全自動凝血分析儀（上海沫錦醫(yī)療器械有限公司）對纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-Dimer）和血小板計(jì)數(shù)（blood platelet，PLT）進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（concise statistics，CS14.0）。計(jì)量資料以±s表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、組內(nèi)均采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者基線資料對比±s，n（%）

表1 兩組患者基線資料對比±s，n（%）

組別男性/女性（例）年齡（歲）病程（年）吸煙史飲酒史高血壓史糖尿病史A 組（n=34）18/1657.63±2.31 2.11±0.33 18（100.00） 20（58.82） 4（11.76）5（14.71）B 組（n=50）26/2457.54±2.28 2.09±0.2827（54.00） 34（68.00） 6（12.00）7（14.00）t/χ2 值0.0070.1760.2980.0090.7420.0010.008 P 值0.9320.8600.7650.9230.3880.9730.927

2.2 兩組患者大隱靜脈橋血管再狹窄率比較

A 組患者大隱靜脈橋血管再狹窄率（5.89%）與B 組（8.00%）相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表2）。

表2 兩組患者大隱靜脈橋血管再狹窄率對比 n（%）

2.3 兩組患者不良心血管事件發(fā)生率比較

隨訪期間，A 組患者不良心血管事件發(fā)生率（1/34，2.94%）與B 組患者（3/50，6.00%）相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良心血管事件發(fā)生率對比 n（%）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

隨訪期間，A 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（5.89%）低于B 組（22.00%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 n（%）

2.5 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1年凝血功能指標(biāo)比較

術(shù)前兩組患者FIB、D-dimer、PLT 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；術(shù)后1年兩組患者FIB 和D-dimer 降低，PLT 升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）（表5）。

表5 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1年凝血功能指標(biāo)對比 ±s

表5 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1年凝血功能指標(biāo)對比 ±s

FIB：纖維蛋白原；D-dimer：D-二聚體；PLT：血小板計(jì)數(shù)。與術(shù)前相比，a：P<0.05

FIB（g/L）D-dimer（mg/L）PLT（109/L）術(shù)前術(shù)后1年術(shù)前術(shù)后1年術(shù)前術(shù)后1年A 組（n=34） 4.86±1.212.68±0.54a0.51±0.090.18±0.05a177.57±10.33255.63±10.14a B 組（n=50） 4.89±1.182.72±0.61a0.49±0.100.19±0.04a177.69±10.17253.74±10.24a t 值0.1130.3080.9361.0150.0520.833 P 值0.9100.7580.3510.3120.9580.406組別

3 討論

冠心病是心血管內(nèi)科中較為多見的疾病，可引發(fā)冠狀動脈狹窄、心肌缺血和心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥［7-8］。CABG 是治療冠心病的有效方式之一，通過創(chuàng)建側(cè)支循環(huán)從而緩解心肌的缺血和缺氧［9］，但術(shù)后也存在再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，這會使建立的側(cè)支循環(huán)失效，嚴(yán)重影響預(yù)后［3］。

臨床多使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療。阿司匹林是較為常見的抗血栓藥物，對環(huán)氧化酶產(chǎn)生作用，減少血栓烷素A2的合成和分泌，抑制血小板的聚集，從而發(fā)揮抗血栓作用［10-11］。但研究證實(shí)，阿司匹林的運(yùn)用有引起胃腸道損害和出血的風(fēng)險(xiǎn)，患者的耐受性較低［12］。氯吡格雷被人體吸收后，能夠選擇性地與血小板膜表面二磷酸受體不可逆結(jié)合，抑制血小板蛋白Ⅱb/Ⅲa 復(fù)合物的活化，從而達(dá)到較好的抗凝效果［13］。吲哚布芬是新型抗血栓藥物，與阿司匹林的作用機(jī)制相似，但是其能夠選擇性且多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，而且可逆性抑制環(huán)氧化酶-1 和血栓烷素A2［14］。本研究結(jié)果顯示，A組患者大隱靜脈橋血管再狹窄率與B 組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）?？梢姡胚岵挤业念A(yù)防橋血管狹窄效果相當(dāng)。本研究結(jié)果顯示，隨訪期間A 組患者不良心血管事件發(fā)生率與B 組患者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示無論是吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷還是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的安全性均較高，能夠防止不良心血管事件的發(fā)生。同時(shí)本研究對不良反應(yīng)進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，A 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B 組。究其原因可能是阿司匹林可經(jīng)局部和全身作用對胃黏膜造成損傷，雖可對環(huán)氧化酶進(jìn)行抑制，但抗血小板聚集的同時(shí)也會降低前列腺素的分泌，抑制了對于胃腸道的保護(hù)效果。而吲哚布芬則能夠選擇性抑制環(huán)氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），可避免其對前列腺素的影響［15-16］。同時(shí)本研究在隨訪結(jié)束時(shí)進(jìn)一步對比凝血功能發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后1年FIB和D-dimer 降低，PLT 升高。這也進(jìn)一步證實(shí)了吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷對于患者術(shù)后再狹窄的預(yù)防效果，臨床運(yùn)用價(jià)值較高。但本研究為回顧性研究且受試者例數(shù)有限，結(jié)果可能存在一定偏倚，在后續(xù)的研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行多中心和大樣本的選取，進(jìn)一步證實(shí)本次研究結(jié)論。

綜上所述，吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷預(yù)防CABG植術(shù)后大隱靜脈橋血管再狹窄的效果較好，可有效預(yù)防再狹窄，同時(shí)安全性較高。