復方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的臨床觀察

段方方，侯小霞，徐聰，周寒麗，趙曉麗，張玉潔，孔天東

鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450000

骨轉(zhuǎn)移癌痛是癌癥患者最常見的疼痛類型之一，其發(fā)生率高。據(jù)統(tǒng)計，約有60%～84%的晚期癌癥患者會經(jīng)歷不同程度的骨轉(zhuǎn)移癌痛［1］。骨轉(zhuǎn)移癌痛會影響晚期癌癥患者的生活，包括日常生活活動（activity of daily living，ADL）受限、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）下降。此外，骨轉(zhuǎn)移癌痛也對晚期癌癥患者造成了生命威脅。研究表明，不同癌癥類型發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的程度不同，其中以乳腺癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率最高，約為75%［2］。臨床上治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的方法為藥物治療與非藥物治療2 種。雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）類藥物共有3代，其中唑來膦酸（zoledronic acid）、伊班膦酸（ibandronate）均屬于第3 代含氮雜環(huán)BPs。臨床試驗證明其療效高于其他BPs［3］，且具有鎮(zhèn)痛和抑制腫瘤擴散的作用［4］。中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移癌痛不僅可增強患者免疫力，還可針對原發(fā)病灶以防止骨轉(zhuǎn)移癌痛的進一步發(fā)展，且安全性高［5］。復方苦參注射液由中藥苦參和白土苓提取而成，具有抗腫瘤、止痛、提高機體免疫力等功效，在臨床上廣泛應(yīng)用。李菲菲［6］研究發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液可治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，臨床療效顯著，同時也可提高患者的生活質(zhì)量。基于此，本研究通過分析80 例晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，探究復方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者的臨床效果，以期為臨床治療晚期癌癥伴骨轉(zhuǎn)移癌痛患者提供一定的參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2020年6月期間于本院腫瘤內(nèi)科診斷為晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的80 例患者作為研究對象，均為女性。采用隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組40 例。對照組：年齡52～73歲，平均年齡（62.10±5.78）歲；單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者12例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者28 例。治療組：年齡50～75 歲，平均年齡（61.65±7.63）歲；單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者13 例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者27 例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：①經(jīng)計算機斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、電休克療法（electroconvulsive therapy，ECT）診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，且臨床表現(xiàn)以疼痛為主者。②經(jīng)臨床TNM 分期［7］確定為Ⅳ期者。③預(yù)計生存期≥3 個月者；④卡諾夫斯凱計分（Kanofsky performance score，KPS）≥70 分者。

排除標準：①接受其他治療方法者。②患有嚴重心、肝、腎疾病或精神疾病者。③伴有其他類型惡性腫瘤者。④患有慢性、急性傳染病或自身免疫性疾病者。

1.2 治療方法

對照組采用注射用唑來膦酸［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20041953，規(guī)格4mg（按唑來膦酸無水物計）］治療，取4mg 注射用唑來膦酸稀釋在100ml 氯化鈉注射液［石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023202，規(guī)格100ml∶0.9g］中，靜脈滴注，每4 周1 次。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用復方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準字Z14021231，規(guī)格每支裝5ml），取20ml復方苦參注射液加入250ml 氯化鈉注射液中，靜脈滴注，qd，連續(xù)使用14 天，停用14 天。28 天為1個周期，兩組均連續(xù)治療4 個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨痛改善程度

參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）所述疼痛程度分級法［8］，Ⅰ級為無痛感；Ⅱ級伴可忍受痛感，但不需借用藥物止痛，不影響睡眠質(zhì)量，可正常生活；Ⅲ級為不能忍受的中度疼痛，影響患者睡眠質(zhì)量，需依靠止痛鎮(zhèn)靜藥緩解疼痛；Ⅳ級指伴有植物神經(jīng)功能紊亂的重度疼痛，需使用麻醉性藥物緩解疼痛，嚴重影響睡眠?？偩徑饴剩?）=（Ⅰ級+Ⅱ級）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

1.3.2 體力狀態(tài)KPS 評分

兩組分別在治療前后按照KPS 標準［9］評價患者的體力狀態(tài)，若治療后KPS 評分≥10 分，則為提高；若治療后KPS 評分≤10 分，則為下降；若KPS 評分在0～10 分之間，則為穩(wěn)定。

1.3.3 生活質(zhì)量評價

參照乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表（QLQBR53）［10］，測量軀體功能、情緒功能、總健康狀況、社會功能、經(jīng)濟影響、未來憧憬等，以評價患者的生活質(zhì)量。除經(jīng)濟影響評分越低代表患者生活質(zhì)量越好外，其他均為評分越高，代表患者生活質(zhì)量越好［11］。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察并記錄兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解程度

治療后，治療組骨轉(zhuǎn)移癌痛總緩解率（85.0%）高于對照組（65.0%，P<0.05）（表1）。

表1 兩組骨轉(zhuǎn)移癌痛緩解程度比較 n=40，n（%）

2.2 體力狀態(tài)改善情況

治療后，治療組體力狀態(tài)KPS 評分提高率（57.5%）高于對照組（35.0%，P<0.05）（表2）。

表2 兩組體力狀態(tài)改善情況比較 n=40，n（%）

2.3 生活質(zhì)量評價

治療后，兩組軀體功能、情緒功能、總健康狀況、社會功能、未來憧憬評分較治療前均升高（P<0.05），且治療組軀體功能、情緒功能、社會功能、未來憧憬評分均高于對照組（P<0.05）；治療組經(jīng)濟影響評分較治療前降低，但無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；對照組經(jīng)濟影響評分較治療前升高，但無統(tǒng)計學差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較 n=40，±s

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較 n=40，±s

與同組治療前比較，a：P<0.05

軀體功能情緒功能總健康狀況社會功能經(jīng)濟影響未來憧憬治療前治療后 治療前治療后 治療前治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前治療后治療組 70.55±8.81組別90.05±5.57a 46.40±5.32 65.18±8.45a 54.30±8.48 65.90±8.63a 55.35±9.58 83.10±6.69a 56.68±9.65 53.45±7.83 36.60±4.99 46.40±4.22a 41.58±3.97a t 值3.028 4.8662.296 5.0072.482 1.806 -1.998 16.429 0.680 -1.019 0.995 5.271 P 值0.003 0.000 0.024 0.000 0.015 0.0750.050 0.000 0.499 0.3120.323 0.000對照組 64.40±9.34 82.45±8.16a 43.83±4.69 55.08±9.55a 49.68±8.19 60.88±9.14a 59.28±7.92 65.65±8.84a 55.30±8.41 55.93±8.04 35.20±7.37

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40，n（%）

3 討論

乳腺癌為全球女性癌癥發(fā)生死亡的首要原因［12］。研究表明，骨骼是乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，其發(fā)生率為65%～75%［13］。骨轉(zhuǎn)移會導致患者發(fā)生疼痛、病理性骨折、高鈣血癥和脊髓受壓，情況嚴重者可導致死亡，因此其治療尤為重要。骨轉(zhuǎn)移癌痛的發(fā)生機制主要為：①骨微環(huán)境酸化會激活酸敏感離子通道3（acid-sensing ion channels 3，ASIC3），從而傳遞疼痛［14］。②破骨細胞經(jīng)活化后可產(chǎn)生強酸和蛋白酶，促進骨吸收，打破平衡導致骨質(zhì)破壞，進而發(fā)生骨痛［15］。③脊髓神經(jīng)元異常活化也會導致感受器的痛覺過敏，從而產(chǎn)生骨痛［16］。④腫瘤直接壓迫神經(jīng)導致疼痛［17］。⑤正常細胞的消耗導致機體不斷產(chǎn)生代謝廢物。

目前，治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的方法包括化學療法、激素療法、放射療法、手術(shù)、鎮(zhèn)痛藥治療及BPs 藥物治療或聯(lián)合多方法治療。BPs 藥物不僅可殺傷癌細胞，抑制其分化和成熟，還可預(yù)防骨骼相關(guān)事件的發(fā)生，緩解疼痛，從而提高患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的臨床療效優(yōu)于帕米膦酸［18］。唑來膦酸的藥理作用是通過減少破骨細胞溶解骨小梁，抑制癌細胞黏附在骨基質(zhì)上，從而減輕癌細胞所致的溶骨性病變［19］。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，臨床上常通過中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移，且療效顯著。復方苦參注射液是由中藥苦參和白土苓提取而成的中成藥［20］，主要成份為氧化苦參堿和苦參堿［21］，可緩解疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。藥理學研究表明，復方苦參注射液可通過抑制腫瘤浸潤或病理產(chǎn)物［如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）］的合成來減輕癌癥疼痛［22］。任芳等［23］研究發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效較好，總有效率為82.9%。此外，復方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸可緩解疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，且安全性高。

本研究結(jié)果表明，復方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸可緩解晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛，總緩解率達85.0%，而單用唑來膦酸的患者骨轉(zhuǎn)移癌痛總緩解率僅為65.0%，兩組比較具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。治療前，兩組患者軀體功能、情緒功能、總健康狀況評分比較具有統(tǒng)計學差異（P<0.05），推測可能與樣本統(tǒng)計量較少有關(guān)。QLQ-BR53 評分表主要通過研究對象的主觀感受及自身評價進行測評，每例患者的主觀感受及自身評價都存在個體差異。治療后，治療組KPS 評分提高率（57.5%）高于對照組（35.0%，P<0.05）；治療組患者軀體功能、情緒功能、社會功能、未來憧憬評分均高于對照組（P<0.05）；治療組患者經(jīng)濟影響評分低于對照組，但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），且對照組經(jīng)治療后其經(jīng)濟影響評分升高，推測與長期治療加重了患者經(jīng)濟負擔有關(guān)。治療組發(fā)熱、肌肉酸痛不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。推測其原因為復方苦參注射液可通過降低腫瘤細胞釋放表皮生長因子、轉(zhuǎn)化因子，抑制破骨細胞釋放化學性致痛介質(zhì)，從而起到止痛、抗腫瘤的作用［24］，同時也與改善患者生活質(zhì)量有關(guān)。

綜上所述，復方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，可緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量與體力狀態(tài)，且可降低單用唑來膦酸帶來的不良反應(yīng)，值得在臨床上應(yīng)用。但由于本研究所納入的樣本量較少，后續(xù)仍需擴大樣本量進行下一步的研究拓展。