單純侖伐替尼靶向治療原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性肝癌患者的效果對比研究

王闖勝，朱培欣，石佳

平煤神馬集團(tuán)總醫(yī)院介入放射科，平頂山 467099

肝癌為全球常見的惡性腫瘤之一，我國流行病學(xué)調(diào)查研究報告提示國內(nèi)肝癌患者的死亡率呈上升趨勢［1］。目前認(rèn)為肝癌手術(shù)切除率低是影響患者預(yù)后的主要因素之一；肝癌術(shù)前新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療可最大程度地提高手術(shù)切除率，改善患者預(yù)后。但由于肝癌具有高隱匿性、高復(fù)發(fā)性、高侵襲性和發(fā)展速度快等特征，導(dǎo)致絕大部分肝癌患者確診時已進(jìn)入中晚期階段，喪失了最佳手術(shù)機(jī)會［2-3］。

隨著肝癌治療手段的不斷發(fā)展和完善，干預(yù)策略開始轉(zhuǎn)變?yōu)橹铝ふ沂中g(shù)之外的其他治療方案，如目前臨床界使用的消融療法、介入栓塞療法以及放射治療，還包含新近開發(fā)并應(yīng)用于臨床的靶向、免疫、肝移植等治療手段，同時在臨床治療中也可進(jìn)行有效的聯(lián)合［4-5］。靶向治療致力于在治療過程中有目的地針對某一些特定目標(biāo)或部位展開干預(yù)，一般可達(dá)到減少藥物用量，準(zhǔn)確到達(dá)病變區(qū)域的效果［6］。應(yīng)用技術(shù)有單克隆抗體靶向治療等，其中較為經(jīng)典的靶向治療藥物侖伐替尼為喹啉羧酰胺類的抗腫瘤藥物，口服后數(shù)小時內(nèi)會被機(jī)體完全代謝［7］。李麗萍等［8］在體外試驗中發(fā)現(xiàn)侖伐替尼可迅速與人血漿蛋白充分結(jié)合，且主要與白蛋白結(jié)合。此外，侖伐替尼在肝臟中也會被快速代謝，且可通過糞便排出體外，這些特性對治療腫瘤具有巨大優(yōu)勢。侖伐替尼被視為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)理是通過抗血管生成反應(yīng)來實現(xiàn)抑制腫瘤的作用，即通過控制成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1～4、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1～3 等，阻斷腫瘤新生血管形成［6，9］。臨床研究提示侖伐替尼可作為中晚期肝癌患者治療的重要選擇，初步證實了單獨使用侖伐替尼在中晚期肝癌患者治療中的顯著效果，同時也確定了其用藥安全性以及對腫瘤活性的抑制效果［9］。

本研究通過給予原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌患者單獨使用侖伐替尼靶向治療，以臨床療效、Karnofsky 功能狀態(tài)評分、腫瘤血管因子、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況為評價指標(biāo)，探討侖伐替尼的臨床應(yīng)用價值，以期為臨床治療肝癌提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年1月期間于本院就診并接受治療的中晚期且不具有手術(shù)指征的159 例肝癌患者作為研究對象，根據(jù)患者病情分為原發(fā)性肝癌組（n=94）與轉(zhuǎn)移性肝癌組（n=65），并隨訪24 個月。原發(fā)性肝癌組：男性46 例，女性48 例；年齡53～75 歲，平均年齡（63.51±7.31）歲；病程范圍13～35 個月，平均病程（24.21±6.57）個月；肝功能分級主要以B 級為主；病程≤24 個月者50 例，病程>24 個月者44 例。轉(zhuǎn)移性肝癌組：男性36 例，女性29 例；年齡51～77 歲，平均年齡（62.52±5.57）歲；病程范圍18～43 個月，平均病程（29.54±6.14）個月；肝功能分級主要以C 級為主；病程≤24 個月者24 例，病程>24 個月者41 例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組一般資料比較 ±s，n（%）

a：t 值； b：χ2 值

肝功能分級男性女性A 級B 級C 級原發(fā)性肝癌組（n=94）性別組別年齡（歲）病程（月）63.51±7.31 46（48.94） 48（51.06） 24.21±6.57 15（15.96） 41（43.62） 38（40.43）轉(zhuǎn)移性肝癌組（n=65）62.52±5.57 36（55.38） 29（44.62） 29.54±6.148（12.31） 28（43.08） 29（44.62）合計（n=159）61.48±6.46 82（51.57） 77（48.43） 27.40±6.30 23（14.47） 69（43.40） 67（42.14）統(tǒng)計值0.958a0.640b5.164a0.517b P 值0.3670.424<0.0010.772

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

表3 兩組PFS 及OS 比較 ±s，月

表3 兩組PFS 及OS 比較 ±s，月

PFS：無進(jìn)展生存期；OS：總生存期

組別PFSOS原發(fā)性肝癌組（n=94）16.24±6.5717.02±3.09轉(zhuǎn)移性肝癌組（n=65）8.87±3.099.21±3.77 t 值9.46614.309 P 值0.0000.000

表4 兩組Karnofsky 功能評分改善情況比較±s，分

表4 兩組Karnofsky 功能評分改善情況比較±s，分

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

Karnofsky 功能狀態(tài)評分治療前治療后原發(fā)性肝癌組（n=94）組別64.98±13.91 75.89±15.09a轉(zhuǎn)移性肝癌組（n=65）62.78±14.72 70.22±14.36a t 值0.9532.375 P 值0.3390.018

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲且<85 歲者。②根據(jù)原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）［5］確診為肝癌者。③不具有手術(shù)指征并愿意接受靶向治療者。④病歷資料完善者。⑤能夠配合研究和進(jìn)行隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷不明確者。②具有手術(shù)指征并意向接受手術(shù)治療者。③因各種原因不能配合研究及進(jìn)行隨訪者。

1.2 研究方法

所有患者均口服甲磺酸侖伐替尼膠囊［Eisai Co.，Ltd.，國藥準(zhǔn)字HJ20200045，規(guī)格：10mg（按C21H19ClN4O4計算）］靶向治療，對于體重<60kg者，8mg/次，qd；體重≥60kg 者，12mg/次，qd，根據(jù)個體耐受情況調(diào)整劑量，30 天為1 個療程。所有患者均連續(xù)治療3 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療3 個月后，評估兩組臨床療效。根據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)［10］療效可分為：①完全緩解（complete response，CR）：計算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）檢查顯示腫瘤病灶均消失；②部分緩解（partial response，PR）：CT 檢查可見腫瘤病灶縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：CT 檢查可見腫瘤病灶縮小<30%或增大<20%；④疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：出現(xiàn)新病灶或腫瘤病灶增大≥20%。疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD） 例數(shù)/每組總例數(shù)×100%；客觀緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。持續(xù)隨訪，記錄患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.3.2 Karnofsky 功能狀態(tài)評分

根據(jù)Karnofsky 功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)［11］評估患者功能狀態(tài)。100 分：能進(jìn)行正?；顒?，無癥狀和體征；90 分：能進(jìn)行正?；顒樱休p微癥狀和體征；80 分：勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?，有一些癥狀或體征；70 分：生活能自理，但不能維持正常生活和工作；60 分：生活能大部分自理，但偶爾需別人幫助；50 分：常需人照料；40 分：生活不能自理，需特別照顧和幫助；30 分：生活嚴(yán)重不能自理；20 分：病重，需住院和積極支持治療；10 分：病情危重，臨近死亡；0 分：死亡。

1.3.3 腫瘤血管因子及腫瘤標(biāo)志物

留取患者5ml 靜脈血，采用PD1250 型離心機(jī)（德國Eppendorf 公司，r=10cm），以3000r/min于4℃離心5min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗分別測定兩組治療前后血清血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）表達(dá)水平，相關(guān)試劑盒購自于上海江萊生物科技有限公司。

表5 兩組腫瘤血管因子以及腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較 ±s

表5 兩組腫瘤血管因子以及腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較 ±s

VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-2；AFP：甲胎蛋白

VEGFR-2（pg/ml）AFP（ng/ml）治療前治療后治療前治療后原發(fā)性肝癌組（n=94）≤24（n=50）341.76±26.09 292.58±24.79a93.09±9.07 62.08±12.05a>24（n=44）353.98±24.96 302.00±22.89a 99.28±10.77 67.04±10.69a轉(zhuǎn)移性肝癌組（n=65）≤24（n=24）346.09±25.07 308.85±25.03a 92.85±12.03 64.77±10.96a>24（n=41）359.45±27.12 305.33±24.69a 99.96±10.63 71.22±12.85a F 值0.7290.9140.8490.795 P 值0.5080.2840.4290.513組別病程（月）

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

記錄兩組治療期間高血壓、嘔吐、腹瀉、腹脹、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)和關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，收集信息并計算對比發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，行t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）及四分位間距（IQR）表示，行秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療3 個月后，原發(fā)性肝癌組ORR 和DCR分別為70.21%和84.04%，轉(zhuǎn)移性肝癌組ORR 和DCR 分別為40.00%和80.00%（表2），提示單純侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌療效更佳。此外，原發(fā)性肝癌組PFS 和OS 分別為（16.24±6.57）個月和（17.02±3.09）個月；轉(zhuǎn)移性肝癌組PFS 和OS 分別為（8.87±3.09）個月和（9.21±3.77）個月（表3）。

2.2 Karnofsky 功能狀態(tài)評分

治療前，兩組Karnofsky 功能狀態(tài)評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；治療3 個月后，兩組Karnofsky 功能狀態(tài)評分均升高（P<0.05），原發(fā)性肝癌組Karnofsky 功能狀態(tài)評分高于轉(zhuǎn)移性肝癌組（P<0.05）（表4）。

2.3 腫瘤血管因子及腫瘤標(biāo)志物

治療前，兩組血清腫瘤血管因子VEGFR-2、腫瘤標(biāo)志物AFP 表達(dá)水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。治療3 個月后，兩組 VEGFR-2、AFP水平均降低（P<0.05），且原發(fā)性肝癌組各指標(biāo)水平改善更為顯著，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；兩組不同病程效果對比可見，病程>24個月的患者相關(guān)指標(biāo)水平改善情況稍差，但與病程≤24 個月患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表5）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

原發(fā)性肝癌組和轉(zhuǎn)移性肝癌組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.43%和47.69%，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表6）。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

3 討論

原發(fā)性肝癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類的生命健康［9，12］。目前，在肝惡性腫瘤的靶向治療領(lǐng)域中，已有多種分子靶向藥物用于原發(fā)性肝癌的一線（索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼）和二線（瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫蘆單抗）治療［9，12］。近年來，靶向治療成為腫瘤研究的熱點，侖伐替尼靶向治療方案為中晚期原發(fā)性肝癌患者提供了更多的治療機(jī)會［13-15］。

本研究結(jié)果充分確認(rèn)了單獨使用侖伐替尼的靶向治療效果，鑒于本研究中涉及其他器官系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟的情況，研究不僅局限于比較肝臟病理變化，同時也對比了患者的總體狀態(tài)。本研究通過對比兩組治療前后的功能狀態(tài)，可見原發(fā)性肝癌組患者的治療有效率更佳，且原發(fā)性肝癌組Karnofsky 功能狀態(tài)評分優(yōu)于轉(zhuǎn)移性肝癌組（P<0.05），這提示單獨使用侖伐替尼靶向治療原發(fā)性肝癌，對于穩(wěn)定患者Karnofsky 功能狀態(tài)評分水平具有積極的作用。目前鮮有關(guān)于單獨使用侖伐替尼靶向治療轉(zhuǎn)移性肝癌效果的研究［16］，本研究結(jié)果可為臨床治療轉(zhuǎn)移性肝癌提供參考，并將在今后進(jìn)行多中心、大樣本的研究予以進(jìn)一步驗證。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種促炎細(xì)胞因子，可參與多種炎性疾病的發(fā)生與進(jìn)展。研究提示，靶向VEGF 在治療自身免疫性疾病中發(fā)揮了有益作用［17］，其中VEGFR-2 則是一個重要的分子靶點。VEGFR-2 為一種血管內(nèi)皮生長因子受體。研究表明，VEGFR-2 的異常表達(dá)與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)；VEGFR-2 在原發(fā)性肝癌中持續(xù)上調(diào)，其高表達(dá)不僅預(yù)示著原發(fā)性肝癌的高度浸潤性、侵襲性和轉(zhuǎn)移傾向，且與預(yù)后不佳密切相關(guān)［18］。本研究結(jié)果提示，經(jīng)治療后，兩組VEGFR-2 表達(dá)水平均降低（P<0.05），且原發(fā)性肝癌組VEGFR-2 表達(dá)水平改善更為顯著，但兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

肝癌的發(fā)展進(jìn)程與多種腫瘤標(biāo)志物特異性相關(guān)，病情的發(fā)生發(fā)展均可通過腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)含量增減予以標(biāo)識，如血清AFP 對原發(fā)性肝癌的發(fā)生具有重要的診斷價值［19-20］。本研究結(jié)果提示，治療后，兩組血清中AFP 表達(dá)水平較治療前均降低（P<0.05），且原發(fā)性肝癌組AFP 表達(dá)水平改善更為顯著，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

此外，病程>24 個月患者的VEGFR-2、AFP表達(dá)水平改善情況稍差，但與病程≤24 個月患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。本研究結(jié)果提示了本治療方案均可有效控制原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌患者病情，并直接表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物AFP 的顯著減低，但兩組差別不大。

綜上所述，單純使用侖伐替尼靶向治療對于原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌同樣有效，可有效改善肝癌患者Karnofsky 功能狀態(tài)評分。此外，單純使用侖伐替尼靶向治療對原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌患者具有一定的安全性。雖然轉(zhuǎn)移性肝癌患者由于受到原發(fā)腫瘤及病情等更為嚴(yán)重的客觀情況影響，會一定程度上降低侖伐替尼的臨床療效，但仍值得進(jìn)一步觀察并建議根據(jù)原發(fā)腫瘤診療指南推廣有效的治療手段。