早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良與25(OH)D的關(guān)系及治療方式的探討

雷瑞瑞，張新，張劍，張藝森

駐馬店市中心醫(yī)院新生兒科，駐馬店 463000

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒常發(fā)生的并發(fā)癥之一，易并發(fā)哮喘、呼吸道感染及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，可嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒健康［1］。該病在出生體重≤1500g 的早產(chǎn)兒中具有較高的發(fā)病率，探究BPD 的發(fā)病機(jī)制及危險因素對于該病的預(yù)防及早期治療至關(guān)重要［2-3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［4-6］，維生素D 缺乏可引起多種肺部疾病，可能的機(jī)制是維生素D 缺乏影響了肺表面活性物質(zhì)的合成及肺泡化進(jìn)程，進(jìn)而影響了肺功能。研究顯示［7］，血清25 羥維生素D［25-hydroxy-vitamin D，25（OH）D］水平低下的早產(chǎn)兒較易出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征。也有研究提示維生素缺乏易引發(fā)哮喘［8］。如何合理防治BPD 是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題，隨著臨床機(jī)械通氣策略的改進(jìn)及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，早產(chǎn)兒存活率明顯增加。但采用糖皮質(zhì)激素治療BPD 尚存在一定爭議，其雖然能夠有效改善肺功能，但也可能會引起神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，在用藥時需要權(quán)衡利弊［9］。本研究分析了早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生與25（OH）D 的關(guān)系，探討霧化吸入布地奈德+機(jī)械通氣治療的效果以及并發(fā)癥，以期為明確BPD 的發(fā)病機(jī)制及治療方法提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取某院2020年1月～2021年12月早產(chǎn)兒病房收治的確診為BPD 的早產(chǎn)兒86 例作為BPD 組，選取同期出生且支氣管發(fā)育正常的早產(chǎn)兒90 例作為對照組。兩組早產(chǎn)兒的分娩體重、胎齡、性別構(gòu)成等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①分娩胎齡<32 周，出生體重≤1500g 者。②依據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》［10］的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為BPD 者。③對任何氧療依賴度>21%者。④病情程度屬于中重度者。⑤住院時間超過28 天者。⑥均為該院分娩的早產(chǎn)兒。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管、肺部畸形者。②染色體缺陷者。③先天性心臟病者。④具有基礎(chǔ)的肝腎功能疾病、甲狀腺功能疾病者。⑤伴有其他系統(tǒng)的重大疾病者。

1.2 治療方法

根據(jù)早產(chǎn)兒治療過程中是否使用布地奈德將BPD 組分為A 組和B 組。兩組早產(chǎn)兒入院后給予機(jī)械通氣，采取同步間歇指令通氣模式，參數(shù)：吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP） 22～18cmH2O、呼吸頻率（respiratory rate，RR） 40～60次/min、呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP） 5～6cmH2O，吸氧濃度（fraction ofinspiration O2，F(xiàn)iO2） 30%～80%。

A 組在上述治療的基礎(chǔ)上取0.5mg 吸入用布地奈德混懸液（Astra Zeneca Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字H20140475，規(guī)格2ml∶1ml）加入生理氯化鈉溶液（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066533，規(guī)格500ml∶4.5g）2ml 置于霧化器內(nèi)，在氧氣驅(qū)動下進(jìn)行霧化吸入治療，每次10min，結(jié)束后去除殘留藥液。bid，共治療10 天。B 組不使用其他類型糖皮質(zhì)激素。兩組早產(chǎn)兒可適當(dāng)補(bǔ)充維生素D。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對比兩組早產(chǎn)兒出生時（0 天）、出生后14天、出生后28 天血清25（OH）D 水平：留取早產(chǎn)兒靜脈血2ml，LD4-2A 離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠）以2000r/min 離心10min（4℃）后留取血清待測，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定25（OH）D 水平。試劑盒（英國IDS 艾狄斯公司）。血清25（OH）D<30nmol/L 即認(rèn)為是維生素D 缺乏；在30～49.9nmol/L范圍認(rèn)為是維生素D 不足，>50nmol/L 即維生素D充足。

（2）BPD 早產(chǎn)兒的病情程度參考《實(shí)用新生兒學(xué)》［10］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①輕度：胎齡<32 周，早產(chǎn)兒糾正胎齡36 周或出院時已經(jīng)不需要吸氧。②中度：胎齡<32 周，早產(chǎn)兒糾正胎齡達(dá)到36 周時，因病情需要繼續(xù)吸氧，F(xiàn)iO2<30%。③重度：胎齡<32 周，早產(chǎn)兒糾正胎齡達(dá)到36 周，因病情較為嚴(yán)重需要繼續(xù)吸氧，F(xiàn)iO2≥30%和（或）持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）或機(jī)械通氣。

（3）對比BPD 早產(chǎn)兒治療前（0 天）、治療14天、治療28 天的PIP、平均氣道壓（mean airway pressure，MAP）、FiO2、動脈血二氧化碳分壓（arterial blood carbon dioxide partial pressure，PaCO2）水平。

（4）記錄并統(tǒng)計兩組早產(chǎn)兒治療期間發(fā)生早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、敗血癥、顱內(nèi)感染、早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎、膽汁淤積、腦白質(zhì)軟化等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s 表示，組間對比假設(shè)檢驗(yàn)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測量的數(shù)據(jù)組間比較采用重復(fù)測量方差分析法，任意時間點(diǎn)之間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以n（%）表示，組間對比分析用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒血清25（OH）D 水平比較

BPD 組早產(chǎn)兒在出生時、出生后14 天、出生后28 天血清25（OH）D 水平均低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）（表2）。

表2 兩組早產(chǎn)兒血清25（OH）D 水平比較 ±s，nmol/L

表2 兩組早產(chǎn)兒血清25（OH）D 水平比較 ±s，nmol/L

組別病例數(shù)（例）出生時出生后14 天出生后28 天對照組9033.20±5.9462.41±8.7884.02±12.48 BPD 組8627.65±4.8155.28±9.5077.81±10.54 t 值-6.794 -5.174 -3.558 P 值 0.000 0.000 0.000

2.2 不同病情程度的B P D 早產(chǎn)兒血清2 5（O H）D 水平比較

86 例BPD 早產(chǎn)兒中有中度BPD 早產(chǎn)兒57 例、重度BPD 早產(chǎn)兒29 例。重度組早產(chǎn)兒在出生時、出生后14 天、出生后28 天的血清25（OH）D 水平低于中度組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）（表3）。

表3 不同病情程度的BPD 早產(chǎn)兒血清25（OH）D 水平比較 ±s，nmol/L

表3 不同病情程度的BPD 早產(chǎn)兒血清25（OH）D 水平比較 ±s，nmol/L

BPD 程度病例數(shù)（例）出生時出生后14 天出生后28 天中度組5729.18±4.2257.31±8.4079.71±9.63重度組2924.64±4.1851.29±8.8174.08±8.93 t 值4.7323.0912.625 P 值0.0000.0030.010

2.3 不同治療方式的BPD 早產(chǎn)兒血?dú)鈪?shù)變化分析

A 和B 組早產(chǎn)兒在治療前的PIP、MAP、FiO2、PaCO2測定值比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；治療14 天、治療28 天后兩組早產(chǎn)兒PIP、MAP、FiO2、PaCO2測定值降低，且A 組低于B 組（P<0.05）（表4）。

表4 不同治療方式的BPD 早產(chǎn)兒的血?dú)鈪?shù)變化分析 ±s

表4 不同治療方式的BPD 早產(chǎn)兒的血?dú)鈪?shù)變化分析 ±s

PIP：吸氣峰壓；MAP：平均氣道壓；FiO2：吸氧濃度；PaCo2：動脈血二氧化碳分壓。與本組治療前比較，a：P<0.05

指標(biāo)組別治療前治療14 天治療28 天PIP（cmH 2O）A 組（n=42）18.32±1.7214.72±1.30a11.52±1.28a B 組（n=44）18.10±1.6715.89±1.54a13.28±1.51a t 值0.602 -3.798 -5.817 P 值0.549 0.000 0.000 MAP（cmH2O）A 組（n=42）10.86±0.859.61±0.90a7.57±0.78a B 組（n=44）11.10±0.9210.66±0.98a8.52±0.81a t 值-1.255 -5.168 -5.536 P 值0.213 0.000 0.000 FiO2（%）A 組（n=42）34.40±1.6027.57±1.29a26.04±1.72a B 組（n=44）33.68±2.1230.52±1.85a28.62±1.97a t 值1.771 -8.540 -6.457 P 值0.080 0.000 0.000 PaCO2（mmHg）A 組（n=42）49.12±3.6739.56±3.37a35.81±2.90a B 組（n=44）50.18±4.3445.10±4.72a42.75±4.14a t 值-1.220 -6.238 -8.964 P 值0.226 0.000 0.000

2.4 不同治療方式BPD 早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生情況

A 組早產(chǎn)兒在治療過程中有5 例早產(chǎn)兒出現(xiàn)并發(fā)癥，B 組有14 例出現(xiàn)并發(fā)癥，A 組早產(chǎn)兒的并發(fā)癥率（11.90%）低于B 組（31.82%），具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）（表5）。

表5 并發(fā)癥發(fā)生情況對比 例

3 討論

早產(chǎn)兒易并發(fā)BPD，BPD 早產(chǎn)兒常表現(xiàn)為肺結(jié)構(gòu)受損、持續(xù)性低氧血癥及氧氣依賴等。近年來維生素D 與肺部結(jié)構(gòu)受損的關(guān)系逐漸受到關(guān)注，有利于調(diào)節(jié)胎兒肺部發(fā)育，減輕肺損傷，其缺乏時會引發(fā)哮喘、慢性阻塞性肺疾病等［11］?？紤]維生素D與BPD 早產(chǎn)兒發(fā)病之間存在某種聯(lián)系。本研究旨在通過探究早產(chǎn)兒血清25（OH）D 與BPD 發(fā)生的關(guān)系，為臨床防治提供參考。

盧田甜等［12］的研究顯示，維生素D 通過調(diào)控反應(yīng)元件對其受體進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而參與肺部發(fā)育。本研究中，BPD 組早產(chǎn)兒出生時、出生后14 天、出生后28 天的血清25（OH）D 水平低于對照組，且重度組低于中度組。提示25（OH）D 可作為預(yù)測BPD發(fā)生的重要指標(biāo)，且對評估病情程度具有參考意義。分析25（OH）D 水平降低與增加BPD 發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制可能有：①無活性的維生素D 在人體中在肝、腎羥化酶的催化下生成具有活性的25（OH）D，后者在受體的作用下與維生素D 反應(yīng)元件結(jié)合，起到調(diào)節(jié)維生素D 靶基因表達(dá)的作用［13］。②25（OH）D可參與肺表面蛋白質(zhì)和活性磷脂合成過程，還參與肺泡上皮細(xì)胞、纖維原細(xì)胞的分化，早產(chǎn)兒尤其是體重較輕者的維生素D 較為缺乏［14］。不同病情程度早產(chǎn)兒血清25（OH）D 差異較大的原因可能是其在促進(jìn)重度病變時發(fā)揮生物學(xué)作用消耗過多?；诖耍狙芯刻岢?5（OH）D 缺乏會促進(jìn)BPD 的發(fā)病，以期對早產(chǎn)兒BPD 發(fā)病機(jī)制探討及疾病管理提供思路。

如何合理防治BPD 是早產(chǎn)兒領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)問題，而糖皮質(zhì)激素在治療BPD 的臨床應(yīng)用中一直存在較大爭議，并且相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中肯定了糖皮質(zhì)激素藥物治療早產(chǎn)兒BPD 的作用，但是對于激素種類、用藥途徑及并發(fā)癥防治尚無明確推薦意見，有待進(jìn)一步研究［15-18］。本研究探討霧化吸入布地奈德+CPAP或機(jī)械通氣治療中重度BPD 早產(chǎn)兒的治療效果以及不良反應(yīng)、隨訪情況，旨在為BPD 治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，重度組在出生時、治療14天、治療28 天的PIP、MAP、FiO2、PaCO2測定值高于中度組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；A 和B組早產(chǎn)兒在治療后，PIP、MAP、FiO2、PaCO2測定值較治療前降低，且A 組低于B 組。提示采取霧化吸入布地奈德+CPAP 或機(jī)械通氣治療有利于改善BPD 早產(chǎn)兒血?dú)鈪?shù)，促進(jìn)BPD 早產(chǎn)兒恢復(fù)。布地奈德屬于一種糖皮質(zhì)激素，主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用，有利于減輕肺水腫，降低早產(chǎn)兒對機(jī)械通氣的需求，可視為BPD 的防治用藥［19-20］。布地奈德霧化吸入后作用于氣道黏膜，在呼吸系統(tǒng)局部發(fā)揮較強(qiáng)的作用。治療后血?dú)鈪?shù)明顯改善，提示A 組方案使得早產(chǎn)兒肺通氣功能得到顯著改善，有利于排出CO2。

早產(chǎn)兒、BPD 早產(chǎn)兒本身就會引起一系列并發(fā)癥，在接受治療之前就已經(jīng)存在復(fù)雜并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，治療后A 組早產(chǎn)兒的并發(fā)癥率低于B 組。提示布地奈德可以改善早產(chǎn)兒的肺功能，減少呼吸做功，且不會增加治療后并發(fā)癥，具有一定安全性。BPD 的發(fā)病原因有很多，本研究的創(chuàng)新點(diǎn)是對早產(chǎn)兒BPD 的25（OH）D 水平變化特點(diǎn)進(jìn)行分析，并在此基礎(chǔ)上探究合理的治療方案。后續(xù)還需要進(jìn)一步對采取維生素D 治療能否改善BDD 病情等進(jìn)行探討。

綜上所述，該院BPD 早產(chǎn)兒在出生時及出生后一段時間內(nèi)的血清25（OH）D 水平均低于未發(fā)生BPD 的早產(chǎn)兒，且血清25（OH）D 不足與BPD病情嚴(yán)重程度有關(guān)；采取霧化吸入布地奈德+CPAP或機(jī)械通氣治療治療中重度BPD 早產(chǎn)兒有助于盡早改善呼吸機(jī)參數(shù)，促進(jìn)BPD 早產(chǎn)兒正常生長發(fā)育。