促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合滋陰疏肝方加減治療女童特發(fā)性中樞性性早熟的療效觀察

馬夢瑾，周川，李志潔*

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，1 社區(qū)及預(yù)防保健科，2 新生兒科，鄭州 450000

性早熟是指女童在8 歲前、男童在9 歲前呈現(xiàn)出第二性征［1］，按照發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)可分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟，以往分別稱為真性性早熟和假性性早熟［2-3］。其中女童以特發(fā)性性早熟為多，占中樞性性早熟的80%～90%［4］。特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是一種內(nèi)分泌紊亂性疾病，大多由下丘腦-垂體-性腺軸激素分泌過多導(dǎo)致功能亢進(jìn)，進(jìn)而使患兒過早出現(xiàn)第二性征發(fā)育，臨床常見身高、體重、骨骼生長超出正常指標(biāo)，女性患兒出現(xiàn)乳房和陰毛的生長，甚至月經(jīng)過早來潮。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）可延緩過度發(fā)育，但會影響患兒糖脂代謝，且臨床療效不夠理想［5-6］。中醫(yī)藥理論認(rèn)為，性早熟屬于肝腎病變，在病理上表現(xiàn)為腎陰陽失調(diào)、相火亢盛、腎水不足，造成陰虛火旺的現(xiàn)象［7］。滋陰疏肝方為本院自擬方，由六味地黃丸和逍遙散化裁而來，具有滋水涵木、疏肝解郁之效，可治肝木失其柔潤之體，相火萌動，子盜母氣而致的陰虛火旺?；诖?，本研究探討了GnRH-a 聯(lián)合滋陰疏肝方加減治療女童ICPP 的臨床療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取某院2020年1月～2022年2月生長發(fā)育門診收治的106 例女性患兒為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組53 例。對照組：年齡7～9 歲，平均年齡（8.02±0.83）歲；身高120.00～154.00cm，平均身高（140.36±3.12）cm；出現(xiàn)月經(jīng)初潮者33 例；出現(xiàn)腋毛者20 例。觀察組：年齡7～9 歲，平均年齡（8.05±0.81）歲；身高120.00～154.00cm，平均身高（140.38±3.16）cm；出現(xiàn)月經(jīng)初潮者34 例；出現(xiàn)腋毛者19 例。兩組一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2020-KY-012）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合《女性性早熟的診治共識》（2018 版）［8］中關(guān)于女童ICPP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：8 歲之前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，10 歲之前出現(xiàn)月經(jīng)初潮；B 超檢查可見卵巢及子宮容積增大，出現(xiàn)多個卵泡，且直徑均超過4mm；骨齡超過實際年齡1年及以上；線性生長速度加快；GnRH 激發(fā)試驗顯示，促黃體生成素激發(fā)峰值>5.0U/L，促黃體生成素激發(fā)峰值/促卵泡生成素峰值>0.6。②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)兒科臨證指南·性早熟（修訂）》［9］中關(guān)于臨床表現(xiàn)為陰虛火旺兼肝郁化火的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：月經(jīng)提前來潮，乳房發(fā)育，陰唇發(fā)育，色素沉著，伴隨五心煩熱、潮熱、顴紅、盜汗、煩躁易怒，咽干口苦，小便短黃，大便干結(jié)，舌紅絳，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為7～9 歲者。②依從性良好者。③患兒家屬同意并簽署知情同意書。④性腺增大或女童在B 超下見卵巢容積>1ml 且可見多個直徑>4mm 的卵泡者。⑤血清性激素和促性腺激素達(dá)到青春期水平者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞器質(zhì)性病變所致的性早熟者。②單側(cè)乳房發(fā)育和單側(cè)陰唇陰毛發(fā)育者。③假性性早熟和其他遺傳內(nèi)分泌疾病所致性早熟者。④患有先天性心臟病等臟器疾病者。

1.2 治療方法

對照組采用GnRH-a 治療，給予注射用醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，注冊證號H20140298，規(guī)格3.75mg）肌內(nèi)注射，初始劑量為3.75mg/次，1 個月1 次；自第2 個月起按照0.05～0.1mg/kg 進(jìn)行減量注射，4 周注射1次；治療4 個月后，根據(jù)患兒的身高和體重調(diào)整為0.06～0.08mg/kg，依舊間隔4 周注射1 次，維持身高生長速率>4cm/年，連續(xù)治療6 個月。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用滋陰疏肝方加減，方劑組成：熟地黃15g、山茱萸10g、山藥10g、澤瀉10g、牡丹皮10g、茯苓5g、柴胡10g、當(dāng)歸5g、白芍5g、白術(shù)5g、炙甘草5g。煎煮前加入1000ml 水浸泡30min，隨后煎煮濃縮至250ml，早晚分服，連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①性激素水平。治療前后抽取兩組患兒空腹靜脈血5ml，采用L400 型臺式低速自動平衡離心機(jī)（廣州葆科鍵醫(yī)療器械有限公司，r=10cm）以2500r/min 離心10min，取上層血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，相關(guān)檢測試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供（批號：ml026275、ml048650、ml077368、ml037425）。②身體指標(biāo)。分別在治療前后計算兩組的骨齡指數(shù)、預(yù)測成年身高及身高標(biāo)準(zhǔn)差分值。③子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量。采用BLS-X8B 超診斷儀（徐州貝爾斯電子科技有限公司）檢測兩組治療前后的子宮、卵巢容積和卵泡直徑。④臨床療效。根據(jù)《24 個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》（第2 版）中的性早熟中醫(yī)診療方案（試行）［10］的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。其中，痊愈：患兒乳房縮小至青春期前期，陰道分泌物和陰道出血消失，月經(jīng)消失，陰毛和腋毛停止生長，骨齡與身高相匹配，B 超檢查卵巢容積<1ml；好轉(zhuǎn)：乳房顯著縮小，陰道分泌物與出血消失，腋毛和陰毛生長緩慢，骨齡與實際年齡相匹配，B 超檢查卵巢容積為1～2ml；未愈：乳房未有明顯變化，陰道分泌物及出血依舊不變，腋毛和陰毛生長繼續(xù)，骨齡超過實際年齡1年及以上，B 超檢查卵巢容積>2ml。治療總有效率=（痊愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉、肌肉疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s 表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 性激素水平

治療前，兩組LH、E2、FSH、IGF-1、LH/FSH 水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。治療后，兩組LH、E2、FSH、IGF-1、LH/FSH 水平均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）（表1）。

表1 兩組性激素水平比較 n=53，±s

表1 兩組性激素水平比較 n=53，±s

LH：黃體生成素；E2：雌二醇；FSH：促卵泡激素；IGF-1：胰島素樣生長因子-1。a：與同組治療前比較，P<0.05，下同

組別LH（U/L）E2（pg/ml）FSH（mIU/ml）IGF-1（ng/ml）LH/FSH治療前 治療后治療前治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組10.81±0.11 2.03±0.02a 45.06±3.42 23.08±2.41a 3.89±0.41 1.83±0.28a 339.85±20.48 206.36±13.52 a 0.31±0.03 0.13±0.02 a對照組10.80±0.12 2.09±0.04a 45.11±3.43 29.48±2.48a 3.90±0.40 2.11±0.31a 340.89±20.03 219.08±14.09 a 0.30±0.04 0.24±0.03a t 值0.4479.7670.07513.4730.1274.8790.2644.7421.45622.21 P 值0.6560.0000.9400.0000.8990.0000.7920.0000.1480.000

2.2 身體指標(biāo)

治療前，兩組骨齡指數(shù)、預(yù)測成年身高、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。治療后，兩組骨齡指數(shù)、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值絕對值水平均降低，且觀察組低于對照組；而兩組預(yù)測成年身高均有所提高，且觀察組高于對照組（P<0.05）（表2）。

表2 兩組身體指標(biāo)比較 n=53，±s

表2 兩組身體指標(biāo)比較 n=53，±s

組別骨齡指數(shù)預(yù)測成年身高（cm）身高標(biāo)準(zhǔn)差分值治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組1.28±0.041.19±0.03a150.36±2.83 160.02±2.41a-1.82±0.31 -1.51±0.24a對照組1.29±0.031.22±0.02a150.02±2.84 157.21±2.33a-1.81±0.30 -1.62±0.26a t 值1.4566.0570.6176.1020.1682.263 P 值0.1480.0000.5380.0000.8660.025

2.3 子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量

治療前，兩組子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。治療后，兩組子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）（表3）。

表3 兩組子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量比較 n=53，±s

表3 兩組子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量比較 n=53，±s

右側(cè)直徑>4mm的卵泡數(shù)量（個）治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組4.25±1.12組別子宮容積（ml）左側(cè)卵巢容積（ml）右側(cè)卵巢容積（ml）左側(cè)直徑>4mm的卵泡數(shù)量（個）1.81±0.61a 2.32±0.88 1.56±0.51a 2.74±1.03 2.03±0.49a 3.08±0.38 2.13±0.32a 3.68±0.31 2.26±0.43a對照組4.26±1.09 2.23±0.59a 2.31±0.88 1.75±0.44a 2.75±1.04 2.24±0.44a 3.09±0.36 2.32±0.35a 3.71±0.29 2.49±0.51a

續(xù)表

表3 兩組子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量比較 n=53，±s

右側(cè)直徑>4mm的卵泡數(shù)量（個）治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后t 值0.046 3.603 0.058 2.053 0.049 2.321 0.139 2.916 0.514 2.510 P 值0.962 0.000 0.953 0.043 0.960 0.022 0.889 0.004 0.608 0.013組別子宮容積（ml）左側(cè)卵巢容積（ml）右側(cè)卵巢容積（ml）左側(cè)直徑>4mm的卵泡數(shù)量（個）

2.4 臨床療效

觀察組治療總有效率（96.23%）高于對照組（81.13%，χ2=6.014，P=0.014）（表4）。

表4 兩組臨床療效比較 n=53，n（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（3.78%）略低于對照組（7.56%），但無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.706，P=0.401）（表5）。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=53，n（%）

3 討論

ICPP 可損害兒童心理，易誘發(fā)煩惱、焦慮等情緒，且在生理上可導(dǎo)致患兒身高低于同齡人［11］。目前，性早熟逐漸受到越來越多的重視，如何早發(fā)現(xiàn)早診治已成為重要的醫(yī)學(xué)難題之一。

西醫(yī)常用的治療手段大多以應(yīng)用GnRH-a 為主，但相關(guān)藥品價格昂貴，患兒家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，且治療時間長，不良反應(yīng)較大，因此該療法在臨床難以進(jìn)行推廣［12-13］。中藥治療女童ICPP 因具有療效較佳、不良反應(yīng)較小且價格較低等多重優(yōu)勢而逐漸應(yīng)用于臨床。

中醫(yī)理論認(rèn)為，女性性發(fā)育與肝腎聯(lián)系密切。中醫(yī)基礎(chǔ)理論中描述“腎藏精，主生殖”，古代醫(yī)家認(rèn)為“腎無實，不可瀉”，腎封藏失職，就會出現(xiàn)帶下、陰道出血不止。腎中精氣能助長發(fā)育，上通于腦、下連于沖任二脈而系胞宮，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生殖功能［14］。結(jié)合小兒“肝常有余，而腎常不足”的特點，腎功能易失常則出現(xiàn)腎陽偏亢、腎水不足的現(xiàn)象，腎陰不足、水不涵木則肝失疏泄，臨床上可表現(xiàn)為生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)失司，表現(xiàn)為性早熟［15］。腎陽虛可致生殖功能衰退；腎陰虛而相火旺則可致生殖功能亢進(jìn)。腎的陰陽失衡可影響患兒的性發(fā)育，性早熟屬于生殖功能亢進(jìn)，提示為腎陰虛而相火旺［16］，即ICPP 屬腎陰虛癥。中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的肝腎同源學(xué)說指出，腎精依賴肝血不斷補充，肝血依賴腎精的滋養(yǎng)。精能生血，血能化精，肝血與腎精可以相互滋生、相互轉(zhuǎn)化。因此治療肝郁化火或陰虛火旺、相火妄動應(yīng)以滋腎陰、降肝火為主要治則。

本研究中采用滋陰疏肝方加減治療ICPP。方中，熟地黃、山茱萸為君藥。熟地黃可補血滋陰、益精填髓，《珍珠囊》中指出其可“大補血虛不足，通血脈，益氣力”［17］；山茱萸可補益肝腎、收澀固脫，正如《本草新編》中言：“山茱萸，味酸澀，氣平、微溫，無毒。入腎、肝二經(jīng)。溫肝經(jīng)之血，補腎臟之精……暖腰膝而助陽氣，經(jīng)候可調(diào)。”［18］山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮為臣藥。山藥具有補脾養(yǎng)胃、生津益肺、補腎澀精的作用；澤瀉可利水滲濕，《本草綱目》［19］中提到其可“益腎氣，強(qiáng)陰，補不足，除邪濕”；茯苓藥性平和，利濕而不傷正氣；牡丹皮具有清熱涼血、活血化瘀的作用，《本草綱目》［19］記載可“和血、生血、涼血，治療血中伏火，除煩熱”，且有研究表明其具有瀉腎中之火的療效［20］。柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)為佐藥。柴胡歸肝、膽、肺經(jīng)，可疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣，用于肝郁氣滯、月經(jīng)不調(diào)［21］；當(dāng)歸具有補血和血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究提示其可保肝利膽、改善血液微循環(huán)［22］；白芍具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、平抑肝陽的功效；白術(shù)具有健脾益氣、燥濕利水的功效，可用于脾虛食少、腹脹泄瀉。炙甘草為使藥，以補陰補血為主，有調(diào)和作用，在方中起著緩急和中的效果。全方共奏滋陰降火之功。

FSH、LH、E2可有效反映患兒性激素水平，常用于評估內(nèi)分泌代謝情況［23］；IGF-1 為一條單鏈堿性蛋白，在骨骼生長中可發(fā)揮重要作用，在正常青春期中會隨著性激素和生長激素的升高而升高，可用于ICPP 患者的診斷［24］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組FSH、LH、E2、IGF-1 的水平均低于對照組，提示與單獨使用GnRH-a 比較，GnRH-a聯(lián)合滋陰疏肝方加減能更有效降低患兒的性激素水平。本研究中，治療后觀察組的骨齡低于對照組，且更符合患兒的身高與年齡對應(yīng)水平［25］。子宮和卵巢容積的檢查對早期ICPP 患兒具有一定的診斷治療價值［26］，進(jìn)入青春期或早熟時子宮和卵巢體積均會逐漸增大，卵泡數(shù)目逐漸增多。本研究中，觀察組子宮、卵巢容積及直徑>4mm 的卵泡數(shù)量均低于對照組，提示GnRH-a 聯(lián)合滋陰疏肝方加減能有效縮小子宮、卵巢容積，減少直徑>4mm 的卵泡數(shù)量。

綜上所述，GnRH-a 聯(lián)合滋陰疏肝方加減能有效降低ICPP 患兒的FSH、LH、E2水平、改善患兒性早熟的臨床癥狀、緩解青春期的提前到來、恢復(fù)性激素水平。但本研究尚存在不足之處，例如選取樣本量較少、觀察時間較短、未能長期對患兒的性激素水平進(jìn)行測定、遠(yuǎn)期療效不能明確等，未來仍需進(jìn)一步研究證實。