抗呼吸道RNA病毒的小分子藥物應用專家意見

沈姍，聶瑞芳，侯寧*，董亮，張錦濤，唐琳，張薇，楊雙雙,4，許珂，季翔，張建寧，王光海，魯?shù)芦\，王春亭

1 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院，濟南 250021；2 山東省藥學會循證藥學專業(yè)委員會，濟南 250021；3 山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，濟南 250021；4 山東第一醫(yī)科大學（山東醫(yī)學科學院）研究生部，濟南 250021；5 山東大學生殖醫(yī)學研究中心，濟南 250021

1 背景

隨著近幾年新型冠狀病毒感染（COVID-19）的大流行，呼吸道病毒已成為全球關注的焦點。引起呼吸道感染的病毒包括脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）病毒和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）病毒［1］，其中RNA 病毒包括冠狀病毒（coronavirus，CoV）、流感病毒（influenza virus，IFV）、副流感病毒（parainfluenza virus，PIV）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）以及鼻病毒（human rhinovirus，HRV）等。與DNA 病毒相比，RNA 病毒更容易發(fā)生堿基的增添、替換和丟失，使得RNA 病毒更容易發(fā)生變異。更為關鍵的是，RNA 病毒可以通過拮抗和逃避等多種機制應對先天免疫系統(tǒng)的激活［2-4］，更難以被殺滅。因此，抗呼吸道RNA 病毒藥物已成為全球研究的重點和難點。

小分子抗病毒藥物（small-molecule antiviral drugs，SMAD）［5-10］的相對分子質(zhì)量在1000Dalton以下，具有口服生物利用度良好、能夠穿透細胞膜、組織滲透性好、免疫原性低以及研發(fā)成本較低等特點，日益受到人們的關注。本文基于國內(nèi)外對COVID-19、流感等呼吸道RNA 病毒感染的臨床診療經(jīng)驗，對國外推薦使用并已在國內(nèi)上市的小分子藥物，如進口藥物瑪巴洛沙韋、奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋，及國產(chǎn)藥物阿茲夫定、先諾特韋/利托那韋、氫溴酸氘瑞米德韋等進行系統(tǒng)探究，以期為患者提供該類藥物的用藥建議，為臨床防治呼吸道RNA 病毒所致疾病提供參考依據(jù)。

2 抗呼吸道RNA 病毒小分子藥物

目前上市的抗呼吸道RNA 病毒小分子藥物已有多種，覆蓋新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）、流感病毒等多種病原體。多項研究［11-12］介紹了目前已上市的抗SARS-CoV-2 藥物（奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋、瑞德西韋和阿茲夫定等）的臨床應用進展。相關研究［13-15］認為SARS-CoV-2的變異能力非常強，但SMAD 受現(xiàn)有突變毒株的影響較小，目前仍然是治療COVID-19 的有效方法；在抗流感病毒的策略中，抗流感藥物（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋以及瑪巴洛沙韋等）彌補了疫苗研發(fā)周期長、成本高等缺陷，使SMAD成為防治流感的主要手段之一［7］。小分子抗呼吸道RNA 病毒藥物按作用機制可分為M2 離子通道阻滯劑、神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制劑、抑制RNA 合成藥物、蛋白酶抑制劑［16］以及其他類型［17］的藥物（表1）。

表1 小分子抗呼吸道RNA 病毒藥物

2.1 M2 離子通道阻滯劑

2.1.1 作用機制

M2 蛋白是病毒包膜上具有離子通道作用的膜蛋白。M2 離子通道打開，定向介導H+進入病毒顆粒，是病毒顆粒脫鞘和釋放病毒RNA 進入細胞質(zhì)的關鍵步驟。M2 離子通道阻滯劑通過抑制病毒脫殼而阻斷病毒RNA 進入宿主的細胞質(zhì)中，從而阻斷病毒復制［18］。由于M2 蛋白只存在于甲型流感病毒中，因此該類藥物只對甲型流感病毒有效，主要包括金剛烷胺/金剛乙胺。

2.1.2 臨床研究及應用

M2 離子通道阻滯劑常見劑型為片劑或膠囊劑，口服給藥，一次200mg，qd或者一次100mg，q12 h。由于近年來M2 突變體V27A、S31N、A30T 等出現(xiàn)，幾乎所有甲型流感病毒都對金剛烷類藥物產(chǎn)生了耐藥性［19-20］，因此目前臨床對該類藥物使用較少，不將其常規(guī)用于治療或預防流感。

2.2 NA 抑制劑

2.2.1 作用機制

NA 又稱為唾液酸酶，是存在于病毒包膜上的一種糖蛋白，在流感病毒的復制和傳播中發(fā)揮著極其重要的作用。病毒復制后，子代病毒體會通過細胞表面糖蛋白的唾液酸殘基與宿主細胞相結合。NA能夠介導這些唾液酸基團的移除，讓子代病毒體得以釋放，進而在機體內(nèi)擴散。NA 抑制劑通過抑制NA 活動而限制病毒在機體中的擴散［21］。我國上市的NA 抑制劑藥物主要包括扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋（表2和表3）。

表2 神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物與用藥提示

表3 抗呼吸道RNA 病毒小分子藥物兒童用藥劑量

2.2.2 臨床研究與應用

奧司他韋為首個口服NA 抑制劑，是甲型/乙型流感的一線用藥，扎那米韋和帕拉米韋可以作為其替代選擇［22-23］。美國疾病控制與預防中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）推薦對于疑似或確診流感的患者，在癥狀開始的48h內(nèi)盡快口服奧司他韋抗病毒治療［24］。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指南推薦［25］，在沒有奧司他韋或不能使用奧司他韋時，重癥或疾病進展患者給予扎那米韋吸入治療。帕拉米韋是首個在我國獲批靜脈途徑給藥的NA 抑制劑，可用于重癥流感無法口服奧司他韋或不能耐受扎那米韋吸入的患者使用，但不推薦其作為流感的預防用藥［5，26-28］。美國批準奧司他韋用于治療2 周齡及以上兒童的流感；扎那米韋被批準用于7 歲及以上人群；帕拉米韋被批準治療癥狀持續(xù)≤2 天且≥6月齡的流感患者［29］。目前在該類藥物中，奧司他韋臨床用藥經(jīng)驗最豐富，在懷孕期間使用是安全和有益的［30］。口服奧司他韋或吸入扎那米韋的推薦抗病毒治療持續(xù)時間為5 天。對于靜脈注射帕拉米韋，建議單次給藥；對于治療5 天后病情嚴重的患者，可考慮延長給藥時間［31-32］。另外，研究表明［33-34］該類藥已出現(xiàn)耐藥性，其危險因素包括：既往接受使用NA 抑制劑治療/預防（尤其是劑量不足時）、免疫抑制、長期抗病毒治療等，提示使用時應注意觀察耐藥情況，從而提高治療的有效性。

2.2.3 主要不良反應

奧司他韋最常見的不良反應是惡心和嘔吐；扎那米韋可引起支氣管痙攣；帕拉米韋可引起腹瀉。

2.3 抑制RNA 合成類藥物

2.3.1 作用機制

抑制RNA 合成類藥物包括RNA 聚合酶抑制劑和Cap 依賴性內(nèi)切酶抑制劑。RNA 聚合酶抑制劑在病毒復制過程中充當RNA 聚合酶的底物，起到競爭性抑制作用，使病毒不能合成 RNA，如法匹拉韋、阿茲夫定、莫諾拉韋、氫溴酸氘瑞米德韋；Cap 依賴性內(nèi)切酶抑制劑抑制聚合酶功能和流感病毒mRNA 復制，如瑪巴洛沙韋（表4）。

表4 抑制RNA 合成類藥物與用藥提示

2.3.2 臨床研究與應用

法匹拉韋于2014年被日本批準作為抗流感病毒的治療用藥，2020年發(fā)現(xiàn)該藥可有效抑制Vero E6 細胞中的SARS-CoV-2 感染；2020年3月我國批準法匹拉韋片用于成人COVID-19 患者。研究表明［35］，法匹拉韋可能會減少COVID-19 患者住院時間和機械通氣的需要，顯著縮短臨床治愈時間［36］，但是并未減少開始治療后15 天內(nèi)病毒清除的時間［37］。Solaymani 等［38］在SARSCoV-2 中重度感染病例中進行的一項多中心隨機開放臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在治療方案中加入法匹拉韋并沒有減少重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）入住或插管的次數(shù)或住院死亡率，也沒有縮短臨床恢復的時間和住院時間。Hassanipour 等［39］的研究也發(fā)現(xiàn)法匹拉韋在輕度至中度COVID-19患者的死亡率方面可能沒有明顯的益處。因此還需要更多更大樣本量的臨床試驗來評估法匹拉韋干預SARS-CoV-2 感染的有效性。

阿茲夫定是第1 個雙靶點核苷類藥物，對艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等靶點顯示出良好的體外廣譜抗病毒作用［40］。同時阿茲夫定可在胸腺和外周血淋巴中富集，降低胸腺的病毒載量，從而增強機體的免疫功能來抑制病毒感染。因此，阿茲夫定作為一個廣譜的RNA 病毒抑制劑，可在抗病毒復制和增強免疫兩方面發(fā)揮作用。2021年7月20日在我國獲批用于治療HIV 病毒感染。而后又因阿茲夫定在體外對SARS-CoV-2 顯示出了強抗病毒活性，2022年7月我國附條件批準阿茲夫定用于治療普通型COVID-19 成年患者，并納入我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（第九版）［41］。阿茲夫定在中國、巴西和俄羅斯分別開展了治療SARS-CoV-2 感染的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，推薦在COVID-19 患者發(fā)病的5 天內(nèi)使用，適用人群為輕型或普通型并具有高危因素的成人患者［42］。結果顯示［43-46］，阿茲夫定可以縮短臨床癥狀的改善時間，降低患者的病毒載量，其總體安全性和耐受性良好。一項回顧性研究表明阿茲夫定可將患者核酸轉陰時間平均縮短1.7 天［47］；另一項研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，阿茲夫定組入住ICU、開始有創(chuàng)機械通氣、需要高流量氧氣治療以及全因死亡的風險均較低［48］。目前，阿茲夫定片已正式納入醫(yī)保藥品目錄［49］，自4月1日起價格將降至每瓶175 元，與原有價格相比降幅達35%左右，有效緩解了COVID-19 患者的經(jīng)濟壓力。

莫諾拉韋于2021年11月在英國批準用于治療SARS-CoV-2 引起的感染。2022年12月，我國附條件批準莫諾拉韋進口注冊。Painter 等［50］和Fischer 等［51］在Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)莫諾拉韋可顯著縮短病毒清除時間，降低傳染性；在一項Ⅲ期臨床試驗中莫諾拉韋組住院或死亡的風險低于安慰劑組［52］，出現(xiàn)相關癥狀或體征的5 天內(nèi)使用莫諾拉韋治療可降低處于危險中、未接種疫苗的COVID-19 成人患者的住院率或死亡風險。

氫溴酸氘瑞米德韋于2021年12月28日在烏茲別克斯坦獲批上市，成為全球首個獲批用于重度SARS-CoV-2 感染患者的口服抗病毒藥物，2023年在我國附條件批準治療輕中度COVID-19 的成年患者。Cao 等［53］研究表明，氫溴酸氘瑞米德韋在奧密克戎爆發(fā)期間對伴有進展為重型高風險因素的患者縮短臨床恢復時間方面的療效不劣于奈瑪特韋/利托那韋，安全問題也比奈瑪特韋/利托那韋少（67.4% vs.77.3%）。目前該藥定價630 元，且已被納入醫(yī)保支付范圍。

瑪巴洛沙韋于2018年在日本成功獲批上市用于治療流感患者，2021 批準在我國上市。相關臨床研究表明［54-55］，瑪巴洛沙韋對于甲型/乙型流感病毒均有效；Shah 等［56］對甲型流感的成年患者使用瑪巴洛沙韋或奧司他韋療效進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)兩組患者住院日中位數(shù)相似，臨床療效相當，但在緩解組織缺氧的時間方面，瑪巴洛沙韋組短于奧司他韋組（51.7h vs.72h，P<0.001）。另外，相關研究表明瑪巴洛沙韋在改善乙流癥狀方面優(yōu)于奧司他韋，病毒排毒停止時間較奧司他韋縮短48h，其在治療流感的同時能夠降低家庭（二代）傳播［54，57-59］。

2.3.3 藥物相互作用

阿茲夫定為 P-糖蛋白底物及弱效誘導劑，與P-糖蛋白底物特異性藥物（地高辛、達比加群酯、秋水仙堿等）聯(lián)用時，可能增加該類藥物的血藥濃度；與P-糖蛋白抑制劑（維拉帕米、丙磺舒等）聯(lián)用時，可使其排泄降低50%以上，從而增加阿茲夫定血藥濃度；與P-糖蛋白誘導劑（利福平、疏肝解郁膠囊等）聯(lián)用時，可以降低阿茲夫定血藥濃度［42］。

法匹拉韋對CYP2C8、醛氧化酶有抑制作用，聯(lián)用瑞格列奈可使其血藥濃度增高；聯(lián)用泛昔洛韋、舒林酸時，可能會使血藥濃度降低；與茶堿聯(lián)用時，可升高其血藥濃度，增加不良反應發(fā)生的風險［60］。

2.3.4 主要不良反應

由于RNA 聚合酶抑制劑會影響人體細胞DNA和mRNA 的復制，具有一定的細胞毒性和生殖毒性，該類藥物的安全性應引起重視，避免長時間服用；由于嘌呤核苷酸終產(chǎn)物是尿酸，大部分的核苷類抗病毒藥物都有導致尿酸升高的風險，尿酸高群體尤其是痛風患者慎用。

法匹拉韋常見的不良事件包括尿酸水平升高或高尿酸血癥（16.8%）、肝功能異常（6.9%）和皮疹（1.0%）［61-62］。

阿茲夫定試驗研究中不良事件主要與谷氨酰轉肽酶、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高和頭痛有關［43-44］，其他不良反應還包括惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、中性粒細胞絕對值降低、嘔吐、血尿酸升高、皮疹等［63-64］。

莫諾拉韋在Ⅰ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其最常見的不良反應包括頭痛、腹瀉，在COVID-19 患者中還有出現(xiàn)頭暈、失眠等癥狀［65］。

瑪巴洛沙韋不良反應包括皮疹、黑便、結腸炎等［66］，另外也有文獻［67-68］報道了缺血性結腸炎、橫紋肌溶解，臨床應用時應及時關注，避免引起嚴重不良反應事件的發(fā)生。

2.4 蛋白酶抑制劑

2.4.1 作用機制

抗呼吸道RNA 病毒的蛋白酶抑制劑主要用于抑制SARS-CoV-2 感染，其作用機制為抑制3CL 蛋白酶活性［69］。3CL 蛋白酶在COVID-19 感染過程中可切割SARS-CoV-2 病毒多蛋白，其失活可抑制病毒的復制。目前已在國內(nèi)上市的蛋白酶抑制劑主要有洛匹那韋/利托那韋、奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋/利托那韋、來瑞特韋（表5），其中洛匹那韋、奈瑪特韋、先諾特韋主要由CYP450 酶代謝，通過與利托那韋聯(lián)合應用組成固定劑量組合（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）制劑，從而抑制CYP3A 酶對于抗病毒藥物的酶促降解，提高血漿中的有效濃度，從而幫助保護抗病毒藥物充分發(fā)揮口服蛋白酶抑制劑的藥理功效［70］。

研究發(fā)現(xiàn)［71］，來瑞特韋解離速率常數(shù)低，在藥物靶標停留時間長，可以形成更穩(wěn)定的酶抑制劑復合物，其在小鼠藥動學實驗中的消除半衰期有所改善，因此無需聯(lián)用利托那韋。

2.4.2 臨床研究與應用

2000年FDA 批準洛匹那韋/利托那韋片上市，用于治療HIV 感染。2020年《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》［16］將該藥納入抗病毒治療藥物。郭家梅［72］研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋在體外可以與3CL 蛋白高效結合，抑制病毒的復制和增殖。但臨床多項研究結果表明該藥對減少COVID-19 相關的住院治療、改善臨床癥狀、降低死亡率以及住院時間或進展為侵入性機械通氣等都沒有顯示出明顯的獲益［73-76］。因此尚需進行更多的臨床試驗進一步評估其臨床有效性。

奈瑪特韋/利托那韋于2022年2月在我國附條件批準上市，推薦其用于伴有進展為重型高風險因素的輕至中度COVID-19 成人患者。Li 等［77］針對輕度至中度COVID-19 高?；颊叩难芯堪l(fā)現(xiàn)，奈瑪特韋/利托那韋可能會降低病毒脫落和疾病傳播的風險；另有研究表明該藥可降低COVID-19 患者相關住院或全因死亡的風險［78-79］。

先諾特韋/利托那韋是我國首個自主研發(fā)的作用于3CL 蛋白酶靶點的創(chuàng)新藥，該藥物對3CL 蛋白酶的選擇性和特異性極高，對多種SARS-CoV-2變異毒株均有很強的抑制作用。動物模型和臨床前研究中均表現(xiàn)出非常好的安全性和抗病毒活性［80］。2022年5月獲批用于曾暴露于SARS-CoV-2 感染者的密接人群的暴露后預防治療的臨床試驗，成為國內(nèi)首個獲批用于COVID-19 的預防用藥。其目前是我國研究進展最快的3CL 蛋白酶抑制劑。一項多中心、隨機對照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究已完成1208例患者入組，成為國內(nèi)首個3CL 靶點口服SMAD入組完成的研究項目。目前該藥已被納入醫(yī)保支付范圍。

來瑞特韋在野生株、Alpha 株、Beta 株、Delta 株、Omicron 株（BA.1、BA.5、BF.7）等多種新冠病毒感染的細胞模型中，其均顯示出有效抑制作用［71］。藥品說明書顯示，Ⅲ期臨床研究（RAY1216-22-02）本品組較安慰劑組的病毒載量較基線分下降高，抗病毒能力較對照組提前1 天達到相當水平。試驗組在給藥后第 7、14、21 天和28 天的癥狀恢復比例均高于安慰劑組；與安慰劑組相比，試驗組病毒轉陰時間及不同時間點病毒轉陰的受試者比例等方面也顯示出一致的療效。目前該藥也已被納入醫(yī)保支付范圍。

2.4.3 藥物相互作用

洛匹那韋/利托那韋、奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋/利托那韋均加入了利托那韋改善藥動學，但利托那韋本身對幾種細胞色素P450 亞型具有高度親和力，可抑制 CYP3A4 和CYP2D6，誘導CYP2C9；同時對P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。CYP3A 為肝臟和體內(nèi)含量最為豐富的代謝酶，許多藥物由CYP3A 介導參與代謝，因此與其他藥物聯(lián)用時容易產(chǎn)生相互作用［81］。

心血管疾病的患者應注意心血管系統(tǒng)的藥物聯(lián)用：①抗心律失常藥物（如胺碘酮、奎尼?。?，聯(lián)用可增加藥物的血藥濃度，增加心律失常的風險，因此應禁止聯(lián)用；治療心衰的藥物，如伊法布雷定，聯(lián)用時可能會導致心動過緩或傳導障礙，應避免使用。②調(diào)血脂藥物（如辛伐他汀、洛伐他?。?，有利托那韋聯(lián)合使用辛伐他汀3 周后患者出現(xiàn)嚴重的橫紋肌溶解以及肝毒性的報道［82］，因此應避免聯(lián)用。③降壓藥（如鈣通道阻滯劑樂卡地平），聯(lián)用可使樂卡地平血藥濃度升高數(shù)十倍，應避免聯(lián)用；其他如氨氯地平、地爾硫、尼卡地平等，應密切檢測血壓、必要時需減少劑量或暫停用藥；高血壓患者可考慮換用血管緊張素受體阻滯劑（如替米沙坦、奧美沙坦）、β受體阻滯劑（美托洛爾等）。④抗凝藥物（如華法林、利伐沙班），聯(lián)用可使出血風險增加，因此不推薦聯(lián)合用藥；恢復利伐沙班的治療，應在奈瑪特韋/利托那韋最后1 次劑量后至少3 天（如果可能最多5 天）后使用；氯吡格雷通過代謝酶轉化為其活性代謝物，聯(lián)合使用會使氯吡格雷療效短暫喪失，因此不建議血栓形成風險非常高的患者聯(lián)合使用氯吡格雷。

另外，抗焦慮藥物高度依賴 CYP3A4 代謝（如咪達唑侖）且消除半衰期長（如地西泮）的抗焦慮藥禁與奈瑪特韋/利托那韋合用，因為存在極度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風險；激素類藥物（如地塞米松、曲安奈德）及免疫抑制藥（如他克莫司、環(huán)孢素）聯(lián)用時會使其藥物濃度升高，增加不良反應的風險。與CYP450 酶（如利福平、卡馬西平）強誘導劑聯(lián)合使用時可能會降低抗病毒藥物的暴露風險，從而降低抗病毒的療效。對于奈瑪特韋/利托那韋，可以利用如Liverpool 網(wǎng)站（https：//covid19-druginteractions.org/checker）查閱藥物相互作用。

2.4.4 主要不良反應

洛匹那韋/利托那韋不良反應主要包括胃腸道反應、肝損傷、代謝紊亂、心血管和神經(jīng)毒性；奈瑪特韋/利托那韋主要表現(xiàn)為味覺倒錯和腹瀉［83］。先諾特韋/利托那韋說明書中臨床研究常見不良反應包括：腹瀉、惡心、竇性心動過緩、瘙癢、血脂異常、中性粒細胞計數(shù)降低等。來瑞特韋說明書中顯示其Ⅲ期臨床研究（RAY1216-22-02）中主要的不良反應有高甘油三酯血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥等，絕大多數(shù)為輕或中度，且大多可自行恢復，均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。

2.5 其他類

2.5.1 作用機制

阿比多爾是一種吲哚衍生物SMAD，主要通過抑制病毒進入細胞、調(diào)節(jié)非特異性免疫和誘導干擾素合成發(fā)揮廣譜抗病毒作用［84-85］。

氯喹是一種堿性藥物［86］，通過提高病毒與細胞融合所需的內(nèi)吞體的pH 值抑制病毒增殖，干擾冠狀病毒與人體細胞血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體的結合，抑制病毒的侵入，同時還可以調(diào)節(jié)免疫應答抑制人腫瘤壞死因子α（human Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的產(chǎn)生和釋放，抑制免疫系統(tǒng)被過度激活而引起炎癥因子風暴。

2.5.2 臨床研究與應用

阿比多爾于1993年在俄羅斯批準上市，用于治療甲型/乙型流感病毒感染，2006年該藥在我國被批準上市，用于治療流感病毒等引起的上呼吸道感染?！都仔虷1N1 流感診療方案》（2010年）［87］《流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識》（2016年）［5］《流行性感冒診療方案》（2019年版）［88］等均將阿比多爾推薦為常用抗流感病毒藥物。2020年《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第六版）［17］推薦抗病毒藥物阿比多爾治療COVID-19。一項對阿比多爾治療新型冠狀病毒肺炎的有效性和安全性系統(tǒng)評價顯示，阿比多爾可有效提高COVID-19 核酸轉陰率，且不增加不良反應發(fā)生率［89］。治療流感病毒時成人及12 歲以上患者0.2g，tid，連用5 天；兒童劑量見表3；COVID-19 成人0.2g，tid，療程不超過10 天。

Wang 等［90］研究表明氯喹在體外細胞試驗中具有抗SARS-CoV-2 的作用。2020年2月我國首次將磷酸氯喹納入抗病毒藥物診療方案中［17］。在國內(nèi)開展的1 項臨床試驗表明［91］，磷酸氯喹在抑制肺炎惡化、改善肺部影像表現(xiàn)、促進病毒轉陰以及縮短病程優(yōu)于對照組，患者未見嚴重不良反應；但也有多項研究表明氯喹不能有效治療COVID-19［92］，因此氯喹治療COVID-19 的有效性還需嚴格的隨機對照試驗來證明。用于治療18～65 歲COVID-19患者：體重>50kg，500 mg，bid，療程為7 天。體重<50kg 第1～2 天，500 mg，bid；第3～7 天，500mg，qd，療程為7 天。

3 結語

目前，國內(nèi)為應對快速變化的流感及COVID-19 提供了多種治療方案。針對流感病毒，相關臨床指南推薦的主要有NA 抑制劑和抑制RNA 合成類藥物，如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋以及瑪巴洛沙韋；針對SARS-CoV-2，推薦的SMAD 藥物主要有4 種國內(nèi)自主研發(fā)藥如阿茲夫定、氫溴酸氘瑞米德韋、先諾特韋/利托那韋、來瑞特韋和2 種進口藥奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋。值得注意的是，雖然目前全球疫情已得到有效控制，并逐步得到緩解，WHO 也于2023年5月5日宣布COVID-19 疫情不再構成“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”［93］，但基于COVID-19 與季節(jié)性流感可能會持續(xù)存在混合疊加感染現(xiàn)象，SMAD 具有針對目標病毒有效性與可及性的優(yōu)點，早期使用可抑制病毒復制并顯著改善 COVID-19 患者的預后［78］。美國感染性疾病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）建議［94］，在流感病毒和SARSCoV-2 共同傳播時疑似患有流感或COVID-19 的患者應盡快開始使用奧司他韋等抗病毒藥進行經(jīng)驗性抗流感治療，無需等待流感檢測結果；當核酸測定結果排除流感時，可及時停止針對流感的抗病毒治療?！缎滦凸跔畈《靖腥菊呖共《局委煂＜夜沧R》［95］，建議65 歲以下伴有基礎疾?。ㄌ悄虿　⑿难芗膊〉龋┗颊咭约?5 歲以上高齡老年患者，早期（出現(xiàn)癥狀后24～48h）使用抗病毒治療可阻斷病毒復制以及向呼吸道、皮內(nèi)和神經(jīng)元傳播，從而有效控制病情進展與惡化。因此，本共識建議加強對呼吸道多病原的監(jiān)測，及時識別多病毒感染，采取多病共防的策略，及時合理使用相應的抗病毒藥物，以便有效地控制疾病進展。