低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑治療慢性腎臟病并腎性貧血的研究進(jìn)展

梁謀,張洋晨,肖倩蓉

作者單位： 528300 廣東省佛山市,廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院腎內(nèi)科

慢性腎臟病(CKD)由于其發(fā)生率高、疾病負(fù)擔(dān)重,現(xiàn)已成為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題,我國CKD患病人數(shù)達(dá)1.2億人[1]。貧血是CKD最常見的并發(fā)癥之一,CKD 1～5期貧血患病率由22.4%升高至90.2%[2-3],透析CKD患者貧血發(fā)生率高達(dá)98.4%[4]。腎性貧血會(huì)降低透析或非透析CKD患者的生存質(zhì)量,增加不良心腦血管事件發(fā)生率及病死率,嚴(yán)重影響患者預(yù)后。我國CKD患者貧血管理較差,血液透析(HD)前低于2/3的患者血紅蛋白(Hb)水平>100 g/L,而腹膜透析(PD)患者Hb達(dá)標(biāo)率更低[5]。目前腎性貧血的主要治療藥物有促紅細(xì)胞生成素(ESAs)、鐵劑,還包括輸血治療,基于對(duì)細(xì)胞感受機(jī)體氧含量變化及適應(yīng)性反應(yīng),低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)作為一種新型的小分子口服藥物,開辟了治療腎性貧血的新途徑。本文就HIF-PHI治療CKD并腎性貧血的進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為HIF-PHI的臨床應(yīng)用提供參考,報(bào)道如下。

1 腎性貧血藥物治療現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織(WHO)指出,將居住于海平面水平地區(qū)的成年人,男性Hb<130 g/L,非妊娠婦女Hb<120 g/L,妊娠婦女Hb<110 g/L判定為貧血。腎性貧血是各種腎臟病導(dǎo)致腎功能下降,腎臟紅細(xì)胞生成素(EPO)生成減少及血漿中的毒性物質(zhì)阻礙紅細(xì)胞生成并縮短其壽命而導(dǎo)致的貧血[6],目前主要治療藥物有ESAs、鐵劑?，F(xiàn)有三代ESAs,第一代即重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO),為短效ESAs,第二代即達(dá)依泊汀α,為長(zhǎng)效ESAs;第三代即甲氧聚二醇重組人紅細(xì)胞生成素,為持續(xù)性EPO受體激動(dòng)劑,半衰期長(zhǎng)達(dá)130～133 h。補(bǔ)充外源性EPO雖可有效改善貧血癥狀,但CKD患者普遍存在慢性炎癥或感染,導(dǎo)致其對(duì)ESAs反應(yīng)低,若繼續(xù)增加用藥劑量可能會(huì)增加心血管事件、血栓形成、血壓升高、腦卒中或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鐵劑多以多糖鐵復(fù)合膠囊、琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵等為代表的口服二價(jià)鐵鹽及以右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等為代表的靜脈鐵劑為主。CKD患者需評(píng)估鐵代謝狀態(tài),對(duì)于存在絕對(duì)或相對(duì)鐵缺乏者,需排查缺鐵原因,并制定個(gè)體化方案及時(shí)按需補(bǔ)鐵。大劑量予以鐵劑可誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心血管疾病及感染等不良事件。

2 HIF-PHI治療腎性貧血的機(jī)制

低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是由1個(gè)氧易感亞單位HIF-α和1個(gè)結(jié)構(gòu)性表達(dá)亞單位HIF-β構(gòu)成的異二聚體,是低氧條件下EPO基因調(diào)控的主要轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF-α亞基的3個(gè)亞型,HIF-α濃度受氧濃度調(diào)節(jié),呈動(dòng)態(tài)變化。HIF的α和β亞單位可在多種輔酶因子存在的條件下形成功能二聚體,通過HIF-α亞基C末端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域C-TAD誘捕輔激活蛋白p300/CBP入核,與之形成DNA復(fù)合體,并結(jié)合于缺氧反應(yīng)元件并介導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),包括紅細(xì)胞生成、血管生成過程[7]。脯氨酰羥化酶(PHD)屬于二價(jià)鐵、2-酮戊二酸雙加氧酶超家族成員,需要二價(jià)鐵、2-酮戊二酸催化其活化。PHD可在常氧環(huán)境中被激活,羥化HIF-α的脯氨酸,被羥化的HIF-α可被pVHL識(shí)別并與之結(jié)合,繼而連接酶E3使HIF-α泛素化并經(jīng)蛋白酶體途徑降解[8]。HIF-PHI主要通過取代PHD必需協(xié)同底物或阻斷酶催化位點(diǎn)減少PHD對(duì)HIF-α的羥化作用,且該藥物可減少常氧條件下HIF-α降解并繼續(xù)調(diào)控EPO基因表達(dá)及促進(jìn)紅細(xì)胞生成。此外,HIF還可通過提高轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體,降低鐵調(diào)素水平,減少膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降解,激活小腸上皮細(xì)胞刷狀緣上二價(jià)陽離子金屬酶與十二指腸色素b還原酶基因的轉(zhuǎn)錄等途徑,參與鐵代謝調(diào)節(jié)[9]。

3 HIF-PHI類藥物

3.1 羅沙司他 羅沙司他模擬PHD的底物2-氧戊二酸,通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制PHD,在常氧條件下穩(wěn)定HIF-α水平,從而上調(diào)內(nèi)源性EPO,改善貧血癥狀。中國率先完成羅沙司他的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn),并于2018年批準(zhǔn)上市用于治療CKD并貧血。中國臨床試驗(yàn)FGCL-4592-806[10]驗(yàn)證了羅沙司他在治療透析(包括HD、PD)并貧血患者的方面不劣于阿法依泊汀,即治療23～27周后羅沙司他組平均Hb基線值上升(7±11)g/L,而阿法依泊汀組上升(5±10)g/L,此外,與阿法依泊汀相比,羅沙司他可更有效地升高轉(zhuǎn)鐵蛋白水平,維持血清鐵水平,減少轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的下降。日本一項(xiàng)研究表明,在HD受試者中,羅沙司他組第18～24周平均Hb為109.9 g/L,維持率為95.2%,與ESA組相比達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)[11];在PD受試者中,試驗(yàn)第18～24周,2組患者平均Hb水平均在100～120 g/L,羅沙司他組Hb維持率高于ESA組(92.3% vs. 74.4%),2組治療累積反應(yīng)率均可達(dá)100%[12]。歐洲一項(xiàng)研究也驗(yàn)證了羅沙司他治療貧血的有效性:試驗(yàn)第28～36周,羅沙司他組Hb達(dá)標(biāo)率為84.2%,ESA組為82.4%[13]。另有研究表明,羅沙司他可有效提升透析患者的Hb水平,且不受炎癥影響[14],還可改善ESA低反應(yīng)性HD患者的貧血癥狀[15-16]。羅沙司他在透析患者中用藥劑量為100 mg/次(體質(zhì)量<60 kg)或120 mg/次(體質(zhì)量≥60 kg),3次/周。此外,羅沙司他常見不良反應(yīng)有鼻咽炎、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺狹窄、腹瀉、瘀斑、嘔吐,但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低,可見羅沙司他具有一定安全性。

3.2 莫立司他 莫立司他是一種口服的小分子HIF-PHI藥物,對(duì)3種PHD亞型均有抑制作用,尤其對(duì)PHD2的抑制作用最強(qiáng),從而提高內(nèi)源性EPO合成。莫立司他在2021年1月于日本上市,日本研究證實(shí)莫立司他可有效提高透析患者Hb水平。日本研究NCT03351166[17]是一項(xiàng)單臂、多中心、24周的Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示HD患者使用莫立司他治療后評(píng)估期Hb水平上升11.5 g/L,第24周Hb水平在目標(biāo)范圍的患者占比達(dá)89%。NCT03418168[18]是一項(xiàng)單臂、多中心、36周的Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示PD患者使用莫立司他治療后第30～36周,平均Hb水平可達(dá)到目標(biāo)范圍(110～130 g/L),Hb水平達(dá)標(biāo)率為50%,莫立司他應(yīng)答率為54.9%。以上研究患者均無特殊不良事件發(fā)生,表明莫立司他的安全性較高。對(duì)于透析患者,莫立司他的推薦劑量為75 mg/d,在起始治療階段,需每2周監(jiān)測(cè)1次Hb水平直至其在目標(biāo)范圍內(nèi)穩(wěn)定,此后每4周監(jiān)測(cè)1次Hb水平并據(jù)患者情況適當(dāng)調(diào)整用藥量,最高用量不超過200 mg/d。

3.3 恩那司他 恩那司他是由日本Tobacco公司開發(fā)的口服HIF-PHI藥物,可對(duì)PHD1、PHD2、PHD3表現(xiàn)出特異性與強(qiáng)抑制作用,目前已用于日本、韓國進(jìn)行多項(xiàng)研究對(duì)象為透析并貧血患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn),于2020年9月在日本獲批上市。JapicCTI-183938(n=173)是一項(xiàng)以日本HD并貧血患者為研究對(duì)象的恩那司他Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示第20～24周,恩那司他組患者平均Hb水平為107.3 g/L,達(dá)依泊汀α組平均Hb水平為108.5 g/L,達(dá)到非劣效結(jié)果[19]。臨床試驗(yàn)JapicCTI-173700將恩那司他的治療期延長(zhǎng)至52周,治療期間HD患者第24周平均Hb水平為109.1 g/L,平均Hb水平達(dá)標(biāo)率為77.7%,第52周平均Hb水平為108.7 g/L,平均Hb水平達(dá)標(biāo)率達(dá)81.4%,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),平均處方劑量和劑量調(diào)整頻率未增加[20]。2項(xiàng)研究結(jié)果表明,恩那司他治療HD患者可有效維持Hb水平處于目標(biāo)范圍,而研究中較常見的不良反應(yīng)為病毒性上呼吸道感染,其次為腹瀉、嘔吐等。恩那司他對(duì)透析患者的推薦起始劑量為4 mg/d,餐前或睡前口服,最高劑量不超過8 mg/d。

3.4 伐度司他 伐度司他由美國Akebia Therapeutics公司生產(chǎn),該藥可抑制PHD1、PHD2和PHD3的活性,目前已進(jìn)行多項(xiàng)以透析患者為研究對(duì)象的Ⅲ期臨床試驗(yàn),于2020年6月在日本獲批上市。Nangaku等[21]報(bào)道了一項(xiàng)伐度司他治療PD并腎性貧血的Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示患者經(jīng)伐度司他治療后,第20、24周的平均Hb水平最小二乘均值為11.35 g/dl,表明伐度司他可有效改善患者的腎性貧血程度。Eckardt等[22]報(bào)道了2項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效性Ⅲ期的臨床試驗(yàn),NCT02865850的受試者為新透析患者(n=369),NCT02892149的受試者為維持性透析患者(n=3 554),分別接受伐度司他或達(dá)依泊汀α治療,結(jié)果顯示,伐度司他組不良心血管事件總發(fā)生率為18.2%,達(dá)依泊汀α組為19.3%,達(dá)到非劣效結(jié)果;在新透析患者中,第24～36周Hb水平組間差異為-3.1[95%CI(-5.3,-1.0)]g/L;在維持性透析患者中,第40～52周的Hb水平組間差異為-0.18[95%CI(-0.25,-0.12)]g/L,均達(dá)到非劣效結(jié)果。在新透析患者中,伐度司他組在第24～36周、第40～52周的Hb達(dá)標(biāo)率分別為43.6%、39.8%;達(dá)依泊汀α組相應(yīng)為56.9%、41.0%;在維持性透析患者中,伐度司他組在第24～36周、第40～52周的Hb達(dá)標(biāo)率分別為49.2%、44.3%,達(dá)依泊汀α組相應(yīng)為53.2%、50.9%。上述臨床研究證實(shí)了與伐度司他在治療透析并腎性貧血患者的方面不劣于達(dá)依泊汀α。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,伐度司他可提高Hb反應(yīng)率,平均提高Hb 12.8 g/L,降低鐵調(diào)素(MD為-36.62 ng/ml)、鐵蛋白(MD為-56.24 ng/ml)水平,增加鐵結(jié)合能力(MD為24.38 μg/dl),且不增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。伐度司他說明書未區(qū)分說明透析及非透析CKD并腎性貧血患者的用法用量,推薦起始劑量為300 mg/d,后根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整,最大劑量不超過600 mg/d。

3.5 達(dá)普司他 達(dá)普司他是英國GSK公司生產(chǎn)的口服HIF-PHI藥物,是PHD1、PHD2、PHD3強(qiáng)效抑制劑,于2020年6月在日本獲批上市。Coyne等[24]報(bào)道了一項(xiàng)以HD并腎性貧血患者為研究對(duì)象的隨機(jī)、雙盲、非劣效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn),受試者(n=407)以2∶1比例隨機(jī)分為達(dá)普司他組和阿法依泊汀組,結(jié)果顯示,在第28～52周評(píng)估期間,達(dá)普司他組平均Hb水平為104.5 g/L,阿法依泊汀組為105.1 g/L,2組臨床療效組間差異達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn);達(dá)普司他組應(yīng)答率為80%,而阿法依泊汀組應(yīng)答率僅為64%,且達(dá)普司他組不良反應(yīng)總發(fā)生率(75%)與阿法依泊汀組(79%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且與阿法依泊汀組相比,達(dá)普司他治療后鐵調(diào)素更低(-37% vs. -20%),鐵結(jié)合力更高。Kanai等[25]報(bào)道了以PD患者為研究對(duì)象的多中心、非對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(n=56),結(jié)果顯示在第12周平均Hb水平達(dá)到目標(biāo)范圍(110～130 g/L),且維持至第52周;第40～52周平均Hb水平達(dá)到121 g/L,較常見的不良事件有鼻咽炎、導(dǎo)管部位感染、腹膜炎、腹瀉、惡心等。達(dá)普司他對(duì)透析并腎性貧血患者的推薦起始劑量為4 mg/d,可根據(jù)患者情況適當(dāng)增減劑量,最高劑量不超過24 mg/d。

3.6 德度司他 德度司他由Cadila Healthcare有限公司生產(chǎn),于2022年在印度首次獲批用于治療透析或非透析的CKD并腎性貧血患者。一項(xiàng)以HD并腎性貧血患者為研究對(duì)象的德度司他Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26],共納入392例受試者,隨機(jī)按1∶1分別接受德度司他和阿法依泊汀治療,結(jié)果顯示,第16～24周德度司他組、阿法依泊汀組平均Hb水平分別為104.7 g/L、103.2 g/L,2組組間差異達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn),且德度司他組Hb應(yīng)答率(平均Hb水平為100～120 g/L)高于阿法依泊汀組(59.22% vs. 48.37%);此外,2組鐵調(diào)素比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且德度司他不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),表明德度司他在治療透析CKD并腎性貧血方面不劣于阿法依泊汀,且患者耐受性良好。但作為新型HIF-PHI藥物,德度司他Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

4 小 結(jié)

中國率先完成羅沙司他臨床試驗(yàn)并于2018年獲批上市,隨后陸續(xù)有多種HIF-PHI上市。大量臨床試驗(yàn)表明,HIF-PHI可有效糾正透析或非透析的CKD患者腎性貧血狀態(tài),部分HIF-PHI可調(diào)節(jié)鐵代謝,具有良好的耐受性,短期安全性較高,但后續(xù)需相關(guān)指南或共識(shí)指導(dǎo)HIF-PHI治療透析或非透析的CKD并腎性貧血。此外,HIF-PHI與腫瘤、視網(wǎng)膜疾病、血栓等疾病發(fā)生的關(guān)系尚未完全明確,且目前臨床研究隨訪時(shí)間有限,HIF-PHI治療腎性貧血的遠(yuǎn)期療效及安全性需長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)及真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。