改善心力衰竭能量代謝的潛在藥物研究進展

史小飛，陳 弋，陳 楓，景 凱，高 越，劉 霞 （海軍軍醫(yī)大學(xué)：.藥學(xué)系，.第一附屬醫(yī)院臨床研究中心,上海 200433）

心力衰竭具有高發(fā)病率和病死率，是絕大多數(shù)終末期心臟病的最終歸宿[1]。近幾十年來，HF 的治療在醫(yī)療和設(shè)備方面有了很大的創(chuàng)新，但其發(fā)病率仍在不斷增加，HF 患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命依然出現(xiàn)不同程度的損害[2]。心臟能量需求是非常高的，需要源源不斷消耗ATP 來維持收縮舒張的功能。研究發(fā)現(xiàn)，HF 患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的能量代謝紊亂，包括底物吸收和利用、氧化磷酸化和ATP 穿梭障礙，最終，導(dǎo)致心臟能量供應(yīng)不足[3]。目前，關(guān)于HF 療法主要是通過降低心率、前負(fù)荷和后負(fù)荷來減輕心臟負(fù)荷，從而治療和延緩疾病進展。關(guān)于影響心臟能量代謝的藥物有很多基礎(chǔ)研究，而能用于臨床治療的卻少之又少。本綜述將簡單概述健康心臟和HF 期間的心臟能量代謝，及通過調(diào)節(jié)能量代謝降低HF 的潛在藥物。

1 正常心肌能量代謝

心臟可利用葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸和酮體等各種底物來提供能量以維持正常的工作，它對底物的利用隨生命周期生理、病理和外部環(huán)境的變化而變化[4]。胎兒由于在缺氧和低脂肪酸的環(huán)境中生存，此時，心肌主要依靠葡萄糖和乳酸代謝來產(chǎn)能[5]。出生后的新生兒不僅心臟血流動力學(xué)負(fù)荷和氧分壓增加，且線粒體數(shù)量也在快速增加，這樣會顯著提高心臟的氧化能力。此時，心臟對葡萄糖的依賴減少，血乳酸水平開始下降。隨著三酰甘油含量的增加，脂肪酸氧化成為心臟能量的主要來源[6]。脂肪酸是成人心臟主要的能量來源，占60%～90%，其余10%～40%來源于葡萄糖、氨基酸、丙酮酸、乳酸、酮體等[7]。其中，線粒體的氧化磷酸化可供給約95%的心肌所需的ATP，剩下的5%由糖酵解提供[8]。

2 HF 期間能量代謝的變化

在正常情況下，脂肪酸和葡萄糖能否得到充分利用，取決于代謝底物和氧氣的濃度。1 mol 的20 碳脂肪酸完全氧化產(chǎn)生的ATP 量（約134 mol）遠(yuǎn)大于1 mol 葡萄糖產(chǎn)生的ATP 量（約30 mol）。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它們產(chǎn)生相同數(shù)量的ATP 時，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化需要更多的氧氣。而在氧氣缺少的情況下，脂肪酸氧化的生產(chǎn)效率明顯低于葡萄糖氧化[9]。HF 后的低氧環(huán)境將心臟的能量代謝逆轉(zhuǎn)為胎兒期的能量代謝，葡萄糖代謝將是主要的能量來源[10]。在HF 期間，葡萄糖攝入量和糖酵解速率顯著增加，以補償脂肪酸氧化以提供能量。由于HF 期間，心肌細(xì)胞對游離脂肪酸的利用顯著降低，血漿中游離脂肪酸濃度升高，這樣可能會進一步加重能量代謝紊亂和心肌損傷[11]。

正常成人心臟中90%的能量是由線粒體的氧化磷酸化提供的。許多研究證實，心血管疾病，如心律失常、心肌病和HF，與線粒體功能和結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)[12]。研究表明，HF 時心肌細(xì)胞線粒體基因突變率顯著增加，引起線粒體畸變，從而影響線粒體氧化呼吸鏈相關(guān)酶復(fù)合物的活性和線粒體蛋白的合成[13]。這些變化導(dǎo)致線粒體功能障礙，影響線粒體能量代謝，耗盡心肌細(xì)胞中的能量，加快HF 的進程。

3 通過調(diào)節(jié)能量代謝降低HF 的潛在藥物

3.1 激素

激素是人體必需的物質(zhì)，在調(diào)節(jié)新陳代謝、生長、發(fā)育、繁殖等過程中發(fā)揮著重要作用。一些激素類藥物，包括甲狀腺素、松弛肽和雌激素，已被用于治療心腦血管疾病。甲狀腺素是體內(nèi)不可或缺的激素，與生長、細(xì)胞凋亡和能量代謝息息相關(guān)。最近的研究表明，甲狀腺素可通過LKB1/AMPK/mTOR 通路來減少心肌細(xì)胞凋亡、減少能量損失和預(yù)防多柔比星引起的心臟損傷[14]。因此，甲狀腺素有望成為臨床預(yù)防多柔比星化療所致心臟損害的新藥。臨床研究表明，懷孕期間給予松弛肽-2，可以延長急性HF 患者的生存期[15]。松弛肽抗HF 的分子機制目前尚不清楚，可能與內(nèi)源性長鏈多不飽和脂肪酸的合成、氨基酸修飾中的能量代謝和心血管結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)有關(guān)[16]。雌激素促進女性副性器官的發(fā)育、成熟和第二性征的出現(xiàn)，幫助維持正常的性欲和生殖功能。研究表明，雌激素可以通過保護線粒體含量和氧化能力來保護肺動脈高壓模型小鼠的右心室功能。

3.2 合成藥物

3.2.1 二甲雙胍

有臨床觀察表明，二甲雙胍可提高非糖尿病HF 患者的心肌效率，降低耗氧量，改善心功能[17]。研究表明，二甲雙胍可在一定程度上恢復(fù)左心室舒張功能，并降低免疫和炎癥反應(yīng)[18]。它還可以增加梗死后心力衰竭小鼠的收縮功能，同時減少心肌細(xì)胞的凋亡[19]。二甲雙胍改善心功能的機制可能與調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、線粒體功能和氧化應(yīng)激有關(guān)。二甲雙胍通過刺激活化 PI3K-PKB/AKT 和AMPK的通路來增加葡萄糖攝取，這種積極作用已在胰島素抵抗心肌細(xì)胞和正常胰島素敏感心肌細(xì)胞中得到了驗證[20]。二甲雙胍還可以通過調(diào)節(jié)SIRT3 降低PGC-1α 乙?；?、降低受損的線粒體膜電位和增加線粒體呼吸功能來改善小鼠的心臟功能[19]。

3.2.2 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是最近研發(fā)的一類抗糖尿病藥物，如達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。有研究發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑是潛在的心血管保護藥物，在臨床評估心血管安全性時可用于治療HF[21]。臨床研究表明，達(dá)格列凈可降低2 型糖尿病和HF 患者的糖尿病性心肌病的風(fēng)險，并有利于改善左心室功能。此外，達(dá)格列凈還可以減輕HF 患者的癥狀，改善身體功能和生活質(zhì)量，降低心血管疾病HF 進展和病死率[22]。此外，還觀察到卡格列凈和恩格列凈也可改善HF 患者的狀況[23]。

3.2.3 吡格列酮

吡格列酮是一種胰島素增敏的噻唑烷二酮和PPARγ 激動劑。研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重肺動脈高壓和血管重構(gòu)，預(yù)防右心室HF，這與通過miRNA/mRNA 網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)心臟肥大、纖維化、心肌收縮力、脂肪酸轉(zhuǎn)運/氧化和轉(zhuǎn)化生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[24]。

3.2.4 辛伐他汀

辛伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)抑制劑，常用于高血脂的治療，主要用于降低膽固醇。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用辛伐他汀20 d 可顯著降低慢性HF 患者的促炎標(biāo)志物IL-6 和C 反應(yīng)蛋白水平[25]。它還可以誘導(dǎo)脂滴積累，為維持線粒體功能提供能量，并抑制線粒體損傷和心肌細(xì)胞凋亡[26]。此外，辛伐他汀還通過降低心房誘導(dǎo)的一氧化氮合酶、鈉鈣交換劑來降低缺血性HF 大鼠的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮血栓形成和心房顫動[27]。

3.2.5 非諾貝特

非諾貝特屬于苯氧芳酸類降脂藥，主要用于降低三酰甘油。它是一種高度選擇性PPARα 配體，可降低低密度脂蛋白、總膽固醇和三酰甘油的水平，并增加高密度脂蛋白[28]。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可防止HF 模型犬心臟代謝底物的轉(zhuǎn)化，并適度改善心臟功能[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的HF 大鼠身上，非諾貝特可增加線粒體中的脂肪酸氧化，增加心肌能量代謝和氧化應(yīng)激，從而保護心臟功能[30]。

3.2.6 曲美他嗪

曲美他嗪常用于治療心絞痛，是代謝治療中研究最廣泛的藥物之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，它可以改善HF 患者的心臟功能、運動耐量、生活質(zhì)量、左心室射血分?jǐn)?shù)和心臟容量[31]。它還可以通抑制脂肪酸氧化，促進葡萄糖代謝，并維持細(xì)胞中的 PCr/ATP 比率[32]。

3.2.7 卡維地洛

卡維地洛是一種α1和β 受體阻斷劑，具有擴張血管的作用。常用于治療輕度或中度高血壓，或腎功能不全和糖尿病患者。一項臨床研究表明，長期使用卡維地洛可以提高非缺血性HF 患者的生存率，而更高劑量（7.5 mg/d）的卡維地洛可以提高低心率和低射血分?jǐn)?shù)HF 患者的生存率，但對射血分?jǐn)?shù)保留的患者無效[33]?？ňS地洛可降低充血性HF 患者的心肌脂肪酸利用，但對葡萄糖利用沒有影響[34]。它還可以增加射血分?jǐn)?shù)，降低紐約心臟協(xié)會的心臟分級，增加PCr/ATP 比率和代謝當(dāng)量，并維持心肌高能磷酸鹽水平[35]。此外，它可以增加心肌缺血模型大鼠的線粒體能量電荷，減少磷酸化滯后階段的長度，改善心肌缺血期間的線粒體功能[36]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些治療HF 的合成藥物在治療其他疾病時可以改善能量代謝并保護心肌，而不是專門開發(fā)用于改善HF 的能量代謝。這表明我們可以通過這些藥物在體內(nèi)的作用機制找到新的或最佳的HF 治療靶點，為臨床藥物開發(fā)治療HF 的藥物提供了可能。同時，需要進一步研究這些合成藥物及其衍生物治療不同因素所致HF 的特異性和安全性，為其臨床應(yīng)用提供更多參考。

3.3 天然藥物

3.3.1 多酚

多酚是一大類植物化學(xué)物質(zhì)，存在于各種食物中，例如，水果、蔬菜、豆類、谷物、可可或巧克力，以及紅酒、咖啡和茶等飲料。按其結(jié)構(gòu)特點，大致可分為黃酮類、酚酸類、木脂素類和芪類。白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素和表沒食子兒茶素沒食子酸酯等多酚類物質(zhì)對動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、蒽環(huán)類藥物引起的心肌病、血管生成和HF 有明顯的保護作用[37]。大量多酚已被證明可有效通過能量代謝減少心血管疾病，但只有白藜蘆醇進入了系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗。此外，一些富含多酚的提取物值得關(guān)注。例如，長期使用綠茶提取物可以改善正常心肌細(xì)胞的細(xì)胞力學(xué)性能和細(xì)胞內(nèi)鈣動力學(xué)，提高能量利用率，并消除受磷蛋白對肌漿網(wǎng)Ca2+依賴性ATPase 2a 的抑制作用。

3.3.2 皂苷

目前，人參皂苷是用于治療HF 的主要皂苷，又稱三萜皂苷。人參總皂苷通過激活TCA 循環(huán)中的特定蛋白來增加心臟能量代謝[38]。阿江欖仁酸是一種天然存在的手性三萜皂苷，可以降低心肌細(xì)胞中的氧化磷酸化活性、活性氧水平和氧化應(yīng)激，以減少線粒體功能障礙和增加糖酵解速率。此外，它還可以上調(diào)PPARα，降低TAK1 的磷酸化水平，抑制p38 MAPK 和NF-κB P65 的活化，減少膠原合成和心臟肥大，從而保護心臟[39]。黃芪甲苷是黃芪提取物。它可以增加PPARα、中鏈酰基輔酶A 脫氫酶(MCAD)和肌肉肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(MCP1)的表達(dá)，并增加慢性HF 大鼠對游離脂肪酸的利用，從而改善心臟功能和抑制心室重構(gòu)[40]。同時，它還能刺激脂肪酸β 氧化并改善HF 動物的線粒體功能，是一種抑制HF 進展的潛在藥物[41]。

3.3.3 多糖

從植物中提取的多糖對心血管疾病具有治療作用，這與其抗炎和抗氧化作用有關(guān)[42]。但關(guān)于多糖是否調(diào)節(jié)心臟能量代謝的報道有限，僅有麥冬多糖、枸杞多糖和黃芪多糖有報道。麥冬多糖可顯著降低轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平，提高ATP 酶活性，對缺血性心肌損傷具有保護作用[43]。枸杞的提取物枸杞多糖可以通過上調(diào)線粒體生物基因調(diào)節(jié)因子促進肌肉分化和能量代謝，通過減少HF 小鼠的炎性細(xì)胞因子和脂質(zhì)過氧化來發(fā)揮心臟保護作用[44]。有報道，黃芪多糖可以調(diào)節(jié)TNF -α/PGC-1 信號通路介導(dǎo)的能量生物合成，降低ANP 的mRNA 和蛋白表達(dá)，增加ATP/ADP 和ATP/AMP 的比值，降低游離脂肪酸含量和抑制心肌細(xì)胞肥大[45]。

3.3.4 生物堿

豬毛菜酚是一種來自烏頭植物的生物堿。它可降低多柔比星誘導(dǎo)的慢性HF，降低血清心肌損傷標(biāo)志物水平，減少對心臟的組織損傷，并增加TCA 循環(huán)下游關(guān)鍵酶的mRNA 表達(dá)水平，從而增加心臟能量代謝[46]。和烏胺是一種典型的β2-腎上腺素選擇性受體激動劑，也是烏頭植物中的一種生物堿，可顯著增加心肌收縮力[47]。川芎嗪又名四甲基吡嗪，是從川芎中分離得到的生物堿。它可以促進BCL-2 向線粒體的轉(zhuǎn)移，改善線粒體功能，從而防止脂多糖引起的心肌損傷[48]。它還可以通過下調(diào)miR-499a、上調(diào)SIRT1 和激活 PI3K/AKT 通路來減輕缺氧誘導(dǎo)的H9c2 細(xì)胞凋亡[49]。

3.3.5 中成藥或中藥復(fù)方

中藥中，不同機制的天然產(chǎn)物，甚至幾種藥材，按照一定的規(guī)律進行組合，可以最大限度地發(fā)揮藥效，減少毒副作用。這種做法即為臨床補充和替代療法。臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服參附顆?？娠@著改善慢性HF 患者的生活質(zhì)量[50]。參附注射液通過刺激抗氧化劑和改變磷脂水平、分布以及牛磺酸、谷胱甘肽和磷脂的水平來減少心肌梗死的面積并保護心肌[51]。此外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，由十一味草藥（黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮）提取物組成的芪藶強心膠囊可以改善HF 患者的生活質(zhì)量，降低了心血管疾病的發(fā)生率和再住院率[52]。目前，一些天然成分和草藥的聯(lián)合使用和安全性仍在研究中，但它們?yōu)镠F 的替代和補充治療以及HF 藥物的開發(fā)提供了可能。

我們對上述激素、合成藥物和天然藥物（表1）研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)藥物或成分可以作用于多種途徑或靶點，并調(diào)節(jié)多種底物代謝。這表明我們可以考慮不同藥物的組合，特別是一些大劑量、安全窗口窄的藥物，可以減少劑量、耐藥性和副作用。這些組成部分應(yīng)進一步研究，并為其開發(fā)和應(yīng)用提供可靠的數(shù)據(jù)。此外，我們還應(yīng)該專注于利用這些藥物的體內(nèi)機制來尋找新的或最佳的HF 治療靶點。然后，應(yīng)將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實踐，開發(fā)更有效的治療HF 的藥物和合理的治療策略。

表1 藥物的已知途徑、靶點和代謝途徑摘要

4 結(jié)論

大量證據(jù)表明，優(yōu)化心肌能量代謝，尤其是調(diào)節(jié)底物代謝，可以保持或改善心肌機械功能，延緩HF 進展，改善心功能分級、運動耐量、生活質(zhì)量、左心室射血評分甚至存活率。然而，如何根據(jù)不同的病理情況選擇合適的底物進行充分代謝，促進心肌代謝物的活性，增加整體供能，是HF 藥物的研究方向，也是亟待解決的問題。此外，大多數(shù)治療HF 的藥物的開發(fā)通過能量代謝仍處于基礎(chǔ)研究階段，這些藥物的療效和應(yīng)用變化也缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。研究人員應(yīng)進一步探索HF 發(fā)病機制與心肌能量代謝變化的關(guān)系，闡明影響HF 能量代謝的信號通路和關(guān)鍵調(diào)控因素，研發(fā)有效的新方法，包括天然藥物，以預(yù)防HF 的發(fā)生和發(fā)展。