超聲在急性缺血性腦卒中診療中的研究進(jìn)展

張夢(mèng)婷 趙云 周軍

[摘要]?超聲作為診斷急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）的重要手段，在AIS診療中發(fā)揮重要作用。超聲可評(píng)估腦血管的血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)AIS進(jìn)行診斷并評(píng)價(jià)其預(yù)后；超聲聯(lián)合靶向微泡及其包載遞送的溶栓藥物還能起到溶栓效果。本文對(duì)超聲在AIS診斷和治療方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞]?超聲；靶向微泡；急性缺血性腦卒中；溶栓

[中圖分類號(hào)]?R445.1；R743.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.030

腦卒中是全球關(guān)注的健康問題之一，是全球?qū)е滤劳龅牡诙笠蛩?，患者常因治療不及時(shí)或治療效果欠佳而造成永久性殘疾[1-2]。腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，對(duì)缺血性腦卒中的診斷是先對(duì)患者進(jìn)行病史采集和體格檢查，再通過腦影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)出血的情況[3-4]。超聲作為一種非侵入性的診斷方式，可快速評(píng)估腦血管的血流動(dòng)力學(xué)情況，對(duì)缺血性腦卒中做出診斷。本文對(duì)超聲在急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）診斷和治療方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1??AIS的臨床治療及分類

急性再灌注是臨床上治療AIS最有效的方法，其中靜脈注射組織型纖溶酶原激活物（tissue-type?plasminogen?activator，t-PA）是AIS的再灌注方法之一，但因溶栓時(shí)間窗有限，導(dǎo)致其對(duì)AIS的治療率較低[5]。目前，溶栓治療存在溶栓緩慢、溶栓不完全、頻繁發(fā)生出血并發(fā)癥及產(chǎn)生神經(jīng)毒性等不足[6]。AIS的危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、心房顫動(dòng)等，頸動(dòng)脈狹窄史或心房顫動(dòng)史也可能提示病因[4-7]。根據(jù)AIS常見發(fā)病原因，可將其分為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（如頸動(dòng)脈狹窄）、心源性腦栓塞（如心房顫動(dòng)）、小動(dòng)脈閉塞性腦卒中或腔隙性腦梗死、其他原因所致缺血性腦卒中（如血管炎）、不明原因所致缺血性卒中[8-9]。

2??超聲診斷與評(píng)價(jià)AIS的價(jià)值

2.1??頸動(dòng)脈超聲

頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。通過頸動(dòng)脈超聲，可對(duì)頸動(dòng)脈分叉區(qū)域的超聲圖像進(jìn)行分析，內(nèi)膜增厚、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和近端剝離等問題較易發(fā)現(xiàn)，顱外狹窄診斷準(zhǔn)確率可達(dá)90%[12]。頸動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致易損斑塊形成，而斑塊內(nèi)新生血管是維持局部炎癥的重要機(jī)制，斑塊內(nèi)炎癥又導(dǎo)致新生血管形成，形成惡性循環(huán)[13]。頸動(dòng)脈斑塊的超聲造影可正確識(shí)別斑塊內(nèi)新生血管形成的原因，有助于臨床鑒別診斷。

2.2??經(jīng)顱多普勒超聲

經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial?Doppler，TCD）是一種無創(chuàng)、快速、可重復(fù)、低成本的檢查方法，可實(shí)時(shí)評(píng)估腦大動(dòng)脈血流情況。TCD不僅可檢出大腦大動(dòng)脈狹窄、閉塞，還可檢出其自發(fā)或由溶栓治療引起的再通[14]。TCD測量時(shí)依賴腦血流速度波形，描述流經(jīng)顱內(nèi)大動(dòng)脈的血流，可推斷其閉塞、狹窄等血管病理特征[15]。TCD還可評(píng)估各種血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)整和側(cè)支循環(huán)，檢測狹窄遠(yuǎn)端動(dòng)脈微栓塞信號(hào)，有助于進(jìn)一步進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。TCD不僅可實(shí)時(shí)獲取溶栓過程中或溶栓后不久動(dòng)脈閉塞和再通的存在及位置信息，還能在t-PA運(yùn)輸時(shí)以最小的延遲執(zhí)行[16]。

為細(xì)化和標(biāo)準(zhǔn)化TCD檢查所顯示的血管病理，2000年Demchuk等[15]提出快速檢查方案，以區(qū)分正常、狹窄或異常的TCD波形，并通過腦血管造影予以驗(yàn)證；根據(jù)單個(gè)波形的具體特征，將異常/病理信號(hào)分為衰減信號(hào)、鈍化信號(hào)、極小信號(hào)和缺失信號(hào)；Demchuk等將上述方案納入腦缺血溶栓血流分級(jí)，用于AIS的評(píng)估，血流等級(jí)分為6級(jí)：0級(jí)為無血流，1級(jí)為微量血流，2級(jí)為鈍型血流，3級(jí)為減慢血流，4級(jí)為狹窄血流，5級(jí)為正常血流[15]。

2.3??經(jīng)顱彩色多普勒超聲

經(jīng)顱彩色多普勒超聲（transcranial?color-coded?Doppler，TCCD）是一種可提供腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)二維成像及顱內(nèi)血管多普勒檢查的超聲技術(shù)。與TCD相比，TCCD可找到與關(guān)鍵解剖血管標(biāo)志相關(guān)的顱內(nèi)血管，正確識(shí)別相關(guān)血管系統(tǒng)[17]。通過前囟矢狀面和冠狀面可看到大腦前動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈；將探頭放在耳前顳窗處，位于顴弓上方和前方到耳朵的耳屏處可看到大腦中動(dòng)脈[18-19]。無論是自發(fā)溶解還是溶栓治療，TCCD可監(jiān)測閉塞動(dòng)脈的再通。

3??超聲聯(lián)合靶向微泡應(yīng)用于AIS治療

3.1??超聲聯(lián)合靶向微泡增強(qiáng)溶栓作用

?血–腦脊液屏障可阻止某些物質(zhì)從血液進(jìn)入腦組織。高強(qiáng)度和低強(qiáng)度聚焦超聲波技術(shù)已被用于暫時(shí)打開血–腦脊液屏障，促進(jìn)藥物的運(yùn)輸[20]。在超聲波作用下，血–腦脊液屏障可短暫開放，不僅可增加藥物在局部病灶的濃度，還可降低藥物的最小使用劑量，減少藥物不良反應(yīng)。超聲作用下血–腦脊液屏障的開放是瞬時(shí)的、非侵入性的[21]。

靶向微泡攜帶t-PA可減少t-PA的用量、減少藥物對(duì)其他組織的不良反應(yīng)、提高病灶藥物濃度，增強(qiáng)溶栓作用。除此之外，靶向微泡自身在超聲下也可增強(qiáng)溶栓作用，但確切機(jī)制尚不完全清楚，可能是超聲微流體效應(yīng)、機(jī)械振動(dòng)、熱效應(yīng)、空化效應(yīng)與超聲效應(yīng)的結(jié)合，可有效改善患處血液循環(huán)，增強(qiáng)靜脈溶栓效果[22]?？栈?yīng)即超聲輻照下液體中微氣泡（空化核）的壓縮和膨脹。在低聲壓下，微泡頻率與超聲頻率相近時(shí)，微泡的壓縮和膨脹是對(duì)稱的，微泡的直徑保持相對(duì)恒定，微泡只發(fā)生振蕩而不破裂，稱為穩(wěn)定空化；在高聲壓下，微泡的壓縮和膨脹是不對(duì)稱的，發(fā)生破裂，產(chǎn)生慣性空化[23-24]。在穩(wěn)定的空化過程中，這些溫和振蕩的微泡可引起周圍液體的微流，微流促進(jìn)纖溶藥物和纖維蛋白之間的接觸，從而更好地接近酶的位點(diǎn)，促進(jìn)血栓表面侵蝕；當(dāng)纖維蛋白嵌入到纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)中時(shí)，會(huì)對(duì)纖維蛋白造成直接損傷[25]。對(duì)血栓表面的侵蝕及纖維蛋白鏈的分離作用可增強(qiáng)溶栓藥物t-PA滲透血栓的能力，增加溶栓藥物t-PA纖溶酶原結(jié)合位點(diǎn)的可用性。綜上，超聲聯(lián)合靶向微泡可增加t-PA循環(huán)和t-PA進(jìn)入血栓的攝取，增強(qiáng)纖溶活性，達(dá)到增強(qiáng)溶栓的目的。

3.2??靶向微泡聯(lián)合藥物溶栓

發(fā)生腦卒中后應(yīng)盡快靜脈注射t-PA溶栓治療[26]。尿激酶是一種纖溶酶原激活劑，因其療效好、價(jià)格便宜，已成為臨床最常用的溶栓藥物。尿激酶在體內(nèi)的半衰期較短，需維持其在血液中的濃度，以達(dá)到足夠的溶栓作用，但易引發(fā)出血并發(fā)癥，接受上述治療的AIS患者比例較低[27]。單純?nèi)芩ㄖ委熓苋芩〞r(shí)機(jī)、閉塞程度、患者身體狀況等因素影響，盡管50%的腦卒中患者接受溶栓治療，但治療效果并不理想，部分患者出現(xiàn)中度或重度殘疾，不完全恢復(fù)的主要原因包括初始缺血損傷嚴(yán)重及緩慢而不完全的溶栓[22，28]。為改善藥物溶栓作用，可通過靶向微泡負(fù)載尿激酶，選擇性地作用于血栓部位，既可提高尿激酶在血栓處的血藥濃度，還可降低尿激酶用量，減少出血等不良反應(yīng)[29]。

精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列是具有生物活性的短肽序列，因其可與血栓特異性結(jié)合，制備載藥靶向微泡可選擇RGD序列作為血栓的靶點(diǎn)[27]。先將普通微泡制成微泡懸濁液，再將溶栓藥物、RGD序列加入其中，按一定比例將三者混合，制備成具有靶向作用的微泡復(fù)合物，最后通過靜脈注射經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)接醒ǖ奈恢?。靶向微泡可與血栓特異性結(jié)合，在一定超聲頻率下，微泡破裂釋放出藥物，直接作用于血栓處進(jìn)行溶栓。微泡破裂產(chǎn)生的能量可破壞血栓，還可加速藥物對(duì)血栓的滲透，進(jìn)而加速溶栓。超聲靶向微泡在溶栓的同時(shí)，可利用被動(dòng)空化檢測進(jìn)行無創(chuàng)治療監(jiān)測[29]。

一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，溶栓60～120min時(shí)完全再通率較高，65歲以下患者經(jīng)超聲溶栓治療可改善神經(jīng)功能[30]。國際多中心CLOTBUST試驗(yàn)首次證明超聲可增強(qiáng)溶栓藥物在人體內(nèi)的溶栓活性[21]。在該試驗(yàn)中，25%接受超聲聯(lián)合t-PA治療的患者在藥物推注后2h內(nèi)出現(xiàn)明顯的臨床好轉(zhuǎn)和完全再通，而只有8%單純接受藥物治療的患者出現(xiàn)明顯的臨床好轉(zhuǎn)和完全再通[21]。

3.3??超聲和微泡參數(shù)的選擇

超聲在較高頻率下，圖像分辨率更好，但能量更易衰減；在較低頻率下，雖圖像分辨率較差，但能量不易衰減，更易穿透硬組織（骨骼）[31]。較高頻率的超聲波在通過頭骨時(shí)會(huì)發(fā)生衰減，達(dá)不到溶栓效果，因此，早期的超聲溶栓模型在低頻范圍內(nèi)研發(fā)。但由于低頻超聲波波長較長，可能會(huì)破壞小動(dòng)脈或血–腦脊液屏障。經(jīng)長期探索，臨床上應(yīng)用的經(jīng)顱超聲系統(tǒng)使用頻率相對(duì)較低的1.5～2.5MHz超聲探頭；該頻率范圍既可穿透骨組織，又能達(dá)到溶栓效果，且不易導(dǎo)致出血[31]。微泡直徑越小，產(chǎn)生的頻率越高。當(dāng)超聲頻率為1.5～2.5MHz時(shí)，微泡直徑應(yīng)<10μm，一般選擇3～5μm[23]。截至目前，仍無實(shí)驗(yàn)明確微泡使用量及給藥方案。

4??問題和展望

超聲在AIS中的應(yīng)用越來越廣，既可診斷和預(yù)估缺血性腦卒中，還可聯(lián)合靶向微泡技術(shù)增強(qiáng)藥物的溶栓作用。但目前超聲聯(lián)合靶向微泡技術(shù)多停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，進(jìn)入臨床應(yīng)用之前仍有許多問題待解決：①尿激酶的半衰期很短，維持血栓部位藥物治療濃度是難題之一[31]；②明確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和方案仍需探索；③連續(xù)的經(jīng)顱超聲監(jiān)測需要醫(yī)生具有較高的技術(shù)水平，使其普遍應(yīng)用受限。

目前，隨著超聲聯(lián)合靶向微泡技術(shù)的成熟及推廣，越來越多的人將掌握這項(xiàng)溶栓技術(shù)。期待未來這項(xiàng)溶栓技術(shù)能高效安全地應(yīng)用于臨床診療，這對(duì)于AIS患者來說，無疑可增加其生存概率，給患者帶來希望。

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