低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)合并宮腔積血的臨床療效

楊華琴 王英 戴美紅 羅瓊

[摘要]?目的?分析低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)合并宮腔積血的臨床療效。方法?選取2021年3月至2022年3月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的80例先兆流產(chǎn)合并宮腔積血患者為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組各40例。對照組患者采用地屈孕酮治療，研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上使用低分子肝素治療，比較兩組患者治療前后的激素水平、凝血–纖溶指標(biāo)、炎癥因子水平和超聲參數(shù)，記錄兩組患者的妊娠成功率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果?治療后，兩組患者的孕酮、人絨毛膜促性腺激素（human?chorionic?gonadotrophin，HCG）、雌二醇（estradiol，E2）、收縮期峰值流速（peak?systolic?velocity，PSV）、舒張末期流速（end?diastolic?velocity，EDV）、凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated?partial?thromboplastin?time，APTT）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10均顯著高于本組治療前，血腫面積、動脈阻力指數(shù)（resistance?index，RI）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D二聚體（D-dimer，D-D）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）均顯著低于本組治療前（P<0.05），且研究組患者的孕酮、HCG、E2、PSV、EDV、PT、APTT、IL-4、IL-10均顯著高于對照組，血腫面積、動脈RI、FIB、D-D、TNF-α均顯著低于對照組（P<0.05）；研究組患者的妊娠成功率顯著高于對照組（c2=4.501，P=0.034）；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（c2=0.157，P=0.692）。結(jié)論?低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療可改善先兆流產(chǎn)合并宮腔積血患者的激素水平、凝血–纖溶指標(biāo)、炎癥因子水平，提高患者的妊娠成功率。

[關(guān)鍵詞]?先兆流產(chǎn)；宮腔積血；低分子肝素；地屈孕酮

[中圖分類號]?R714.21??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.002

Clinical?effect?of?low?molecular?weight?heparin?combined?with?dydrogesterone?in?the?treatment?of?threatened?abortion?complicated?with?intrauterine?hematocele

YANG?Huaqin1，?WANG?Ying2，?DAI?Meihong3，?LUO?Qiong1

1.Three?Branches?of?Obstetrics，?Womens?Hospital?School?of?Medicine?Zhejiang?University，?Hangzhou?310006，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Gynecology，?Taizhou?Central?Hospital?（Taizhou?University?Hospital），?Taizhou?318000，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Pharmacy，?Taizhou?Central?Hospital?（Taizhou?University?Hospital），?Taizhou?318000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?clinical?effect?of?low?molecular?weight?heparin?combined?with?dydrogesterone?in?the?treatment?of?threatened?abortion?complicated?with?intrauterine?hematocele.?Methods?A?total?of?80?patients?with?threatened?abortion?complicated?with?intrauterine?hematocele?admitted?to?Womens?Hospital?School?of?Medicine?Zhejiang?University?from?March?2021?to?March?2022?were?selected?as?subjects.?According?to?the?random?number?table?method，?the?patients?were?divided?into?control?group?and?study?group，?with?40?cases?in?each?group.?Patients?in?control?group?were?treated?with?dydrogesterone，?and?patients?in?study?group?were?treated?with?low?molecular?weight?heparin?based?on?control?group.?Hormone?levels，?coagulation-fibrinolytic?indexes，?inflammatory?factors?and?ultrasound?parameters?were?compared?before?and?after?treatment?between?the?two?groups，?and?pregnancy?success?rate?and?incidence?of?adverse?reactions?were?recorded.?Results?After?treatment，?the?levels?of?progesterone，?human?chorionic?gonadotrophin?（HCG），?estradiol?（E2），?peak?systolic?velocity?（PSV），?end?diastolic?velocity?（EDV），?prothrombin?time?（PT），?activated?partial?thromboplastin?time?（APTT），?interleukin?（IL）-4，?and?IL-10?were?all?significantly?higher?than?before?treatment，?hematoma?area，?arterial?resistance?index?（RI），?fibrinogen?（FIB），?D-dimer?（D-D）?and?tumor?necrosis?factor-α?（TNF-α）?were?significantly?lower?than?before?treatment?（P<0.05）.?The?levels?of?progesterone，?HCG，?E2，?PSV，?EDV，?PT，?APTT，?IL-4?and?IL-10?in?study?group?were?significantly?higher?than?those?in?control?group，?while?the?hematoma?area，?arterial?RI，?FIB，?D-D?and?TNF-α?in?study?group?were?significantly?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?The?pregnancy?success?rate?in?study?group?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（c2=4.501，?P=0.034）.?There?was?no?statistical?significance?in?the?incidence?of?adverse?reactions?between?the?two?groups?（c2=0.157，?P=0.692）.?Conclusion?Low?molecular?weight?heparin?combined?with?dydrogesterone?can?improve?the?levels?of?hormones，?coagulation-fibrinolytic?indexes?and?inflammatory?factors?in?patients?with?threatened?abortion?and?intrauterine?hemorrhage，?and?improve?the?success?rate?of?pregnancy.

[Key?words]?Threatened?abortion;?Uterine?hemoperitoneum;?Low?molecular?weight?heparin;?Dydrogesterone

先兆流產(chǎn)為孕期常見疾病，主要表現(xiàn)為陰道少量出血、下腹痛，但胎膜未破，妊娠物未排出，隨著病情的發(fā)展，可導(dǎo)致流產(chǎn)，且易反復(fù)發(fā)生，使女性健康受到影響[1-2]。研究表明，部分先兆流產(chǎn)孕婦存在宮腔內(nèi)血腫，吸收不及時可加重腹痛、增加陰道出血，維持妊娠較為困難，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[3]。宮腔積血可引起早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎膜早破，且宮腔積血存在時間、積血多少可對先兆流產(chǎn)孕婦的轉(zhuǎn)歸造成影響，及時治療宮腔積血對孕婦維持妊娠非常重要[4]。地屈孕酮是治療先兆流產(chǎn)伴宮腔積血的常用藥物，可抑制平滑肌收縮，緩解臨床癥狀[4]。低分子肝素為抗凝藥物，在先兆流產(chǎn)治療中較為常見，可改善妊娠期血液的高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，加快胎盤局部血液循環(huán)，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[5]?；诖耍狙芯糠治龅头肿痈嗡?、地屈孕酮片聯(lián)合治療對先兆流產(chǎn)合并宮腔積血患者的影響。

1??資料與方法

1.1??研究對象

選取2021年3月至2022年3月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的80例先兆流產(chǎn)合并宮腔積血患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)彩色多普勒超聲檢查確診合并宮腔積血；②尿妊娠試驗(yàn)檢測陽性；③宮頸未開，胎膜未破；④超聲檢測顯示，宮腔內(nèi)、子宮壁與胎盤間、子宮壁與妊娠囊間存在液性暗區(qū)；⑤子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符，孕周、B超結(jié)果與孕酮、人絨毛膜促性腺激素（human?chorionic?gonadotrophin，HCG）、雌二醇（estradiol，E2）相符。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究使用藥物過敏；②異位妊娠；③合并卵巢腫瘤、子宮肌瘤、生殖道畸形、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連者；④造血系統(tǒng)異常者；⑤合并甲狀腺功能異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常者；⑥近期使用同類型藥物者；⑦患有精神疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為對照組和研究組，每組各40例，兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2022-07-10）。

1.2??治療方法

對照組患者采用地屈孕酮片（注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20170221，生產(chǎn)廠商：Abbott?Biologicals?B.V.，規(guī)格：10mg）治療，1片/次，1次/8h，首次4片，連續(xù)治療4周。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合依諾肝素鈉注射液（注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20180035，生產(chǎn)廠商：SANOFI?WINTHROP?INDUSTRIE，規(guī)格：0.4ml∶4000AⅩaIU）治療，4000AⅩaIU/次，1次/d，連續(xù)治療4周。

1.3??觀察指標(biāo)

分別采集患者治療前后空腹靜脈血7ml，以3000轉(zhuǎn)/min離心處理10min，提取上清液，于–80℃保存，待檢。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析儀（美國雅培公司，型號：i4000SR）檢測孕酮、HCG、E2水平。采用全自動血凝儀[沃芬醫(yī)療器械商貿(mào)（北京）有限公司，型號：ACLTOP700]檢測患者的凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated?partial?thromboplastin?time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D二聚體（D-dimer，D-D）。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）表達(dá)水平。采用經(jīng)腹部彩色多普勒超聲（美國通用公司，型號：Voluson?E8）對患者的血腫面積、收縮期峰值流速（peak?systolic?velocity，PSV）、舒張末期流速（end?diastolic?velocity，EDV）、動脈阻力指數(shù)（resistance?index，RI）進(jìn)行檢查。記錄兩組患者的妊娠結(jié)局，包括足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)。妊娠成功率=（足月產(chǎn)例數(shù)+早產(chǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。統(tǒng)計兩組患者的不良反應(yīng)，包括過敏、肝功能異常、血小板減少等。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用c2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者治療前后的激素水平比較

治療前，兩組患者的孕酮、HCG、E2水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的孕酮、HCG、E2水平均顯著高于本組治療前，且研究組患者的孕酮、HCG、E2水平均顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2??兩組患者的超聲參數(shù)比較

治療前，兩組患者的血腫面積、PSV、EDV、動脈RI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的血腫面積、動脈RI均顯著低于本組治療前，PSV、EDV均顯著高于本組治療前，且研究組患者的血腫面積、動脈RI均顯著低于對照組，PSV、EDV均顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

2.3??兩組患者的凝血-纖溶指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的PT、APTT、FIB、D-D水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的PT、APTT顯著長于本組治療前，F(xiàn)IB、D-D水平顯著低于本組治療前，且研究組患者的PT、APTT顯著長于對照組，F(xiàn)IB、D-D水平顯著低于對照組（P<0.05），見表4。

2.4??兩組患者的炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者的IL-4、IL-10、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的IL-4、IL-10水平高于本組治療前，TNF-α水平低于本組治療前，且研究組患者的IL-4、IL-10水平顯著高于對照組，TNF-α水平顯著低于對照組（P<0.05），見表5。

2.5??兩組患者的妊娠結(jié)局比較

研究組患者的妊娠成功率顯著高于對照組（c2=4.501，P=0.034），見表6。

2.6??兩組患者的不良反應(yīng)比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（c2=0.157，P=0.692），見表7。

3??討論

先兆流產(chǎn)合并宮腔積血在婦產(chǎn)科疾病中較為常見，臨床發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多由遺傳、子宮解剖異常、免疫功能紊亂導(dǎo)致，先兆流產(chǎn)合并宮腔積血可使患者子宮收縮，加重陰道出血、下腹墜痛，血腫面積較大可阻斷母–胎交換，對胎兒生長發(fā)育造成影響，保胎難度增加，具有較高的自然流產(chǎn)率[7]。

地屈孕酮可減少炎癥介質(zhì)、炎癥細(xì)胞分泌，使子宮內(nèi)膜保持穩(wěn)定，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生孕酮誘導(dǎo)阻滯因子，影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，且地屈孕酮可改善患者子宮血流灌注，有利于維持妊娠[8]。低分子肝素為抗凝制劑，可降低患者的血液黏稠度，抑制血栓形成，溶解機(jī)體內(nèi)血栓，改善患者的血液高凝狀態(tài)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素、地屈孕酮聯(lián)合使用，可升高患者的激素水平，改善臨床癥狀，并降低炎癥因子水平，改善凝血–纖溶指標(biāo)水平。

孕酮為孕激素，可調(diào)節(jié)子宮平滑肌細(xì)胞的通透性，減少子宮收縮，促進(jìn)受精卵發(fā)育，維持機(jī)體妊娠[10]。妊娠早期E2、HCG表達(dá)水平較高，HCG可加快黃體生成、雌激素分泌，促進(jìn)胎兒發(fā)育，維持妊娠[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療可提升孕酮、E2、HCG水平，加快胎兒生長發(fā)育，維持妊娠。在胚胎發(fā)育過程中，子宮動脈具有重要作用，子宮動脈為子宮內(nèi)膜提供營養(yǎng)，維持子宮血流灌注，加快胚胎發(fā)育。隨著產(chǎn)婦孕周的增加，血管擴(kuò)張，血液流速加快，RI水平降低[13]。研究顯示，先兆流產(chǎn)可使患者子宮動脈RI增高，導(dǎo)致其灌注不足，影響子宮蛻膜功能、胚胎發(fā)育[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者的血腫面積減少，PSV、EDV升高，RI降低。表明兩者結(jié)合使用，可改善子宮–胎盤血供，促進(jìn)胚胎生長發(fā)育。

研究顯示，免疫失衡可導(dǎo)致先兆流產(chǎn)，TNF-α為Th1細(xì)胞因子，與胚胎免疫損傷相關(guān)，可導(dǎo)致先兆流產(chǎn)合并宮腔積血，IL-4、IL-10為Th2細(xì)胞因子，可抑制母胎免疫炎癥反應(yīng)，加快合成孕酮和HCG，促進(jìn)胚胎發(fā)育[15-16]。正常妊娠狀態(tài)下，母體血液為高凝狀態(tài)，低分子肝素可清除子宮螺旋動脈內(nèi)微血栓，加快子宮內(nèi)膜修復(fù)，并維持凝血–抗凝–纖溶功能平衡，防止機(jī)體出血過多[17]。本研究顯示，研究組患者治療后的IL-4、IL-10、PT、APTT升高，F(xiàn)IB、D-D、TNF-α降低，表明兩者聯(lián)合使用可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)抗凝–纖溶平衡，激活內(nèi)源性止血途徑，發(fā)揮保胎、止血作用。

綜上所述，低分子肝素、地屈孕酮聯(lián)合治療可改善先兆流產(chǎn)合并宮腔積血患者的激素、炎癥因子水平和凝血–纖溶指標(biāo)，具有臨床推廣價值。

[參考文獻(xiàn)][1] FU?S，?XIE?H，?ZHONG?Y，?et?al.?Atosiban?combined?with?ritodrine?for?late?threatened?abortion?or?threatened?premature?labor?patients?with?no?response?to?ritodrine：?A?clinical?trial[J].?Med?Sci?Monit，?2021，?27：?e929743.