基于多模態(tài)超聲的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤診斷模型構(gòu)建分析

劉雪平 周余旺 劉慶華 邱俊芬

[摘要] 目的 構(gòu)建基于多模態(tài)超聲的原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤診斷預(yù)測模型，并分析其預(yù)測效能。方法 回顧性選取2015年1月至2020年3月衢州市人民醫(yī)院收治的30例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）患者（PTL組）和30例橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，NHT）患者（NHT組）為研究對象，所有患者均接受組織病理學(xué)檢查及多模態(tài)超聲檢查，評估PTL和NHT結(jié)節(jié)在多模態(tài)超聲檢查上的成像特征參數(shù)差異，對有價(jià)值的參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析預(yù)測模型的診斷效能。結(jié)果 多模態(tài)超聲檢查顯示，PTL組和NHT組成像特征參數(shù)比較，結(jié)節(jié)最大直徑、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）比、時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC）面積比、血管分布、峰值強(qiáng)度（peak intensity，PI）比及向心增強(qiáng)型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示結(jié)節(jié)最大直徑、TTP比、TIC面積比、血管分布、PI比是PTL的診斷因子。ROC曲線顯示診斷模型曲線下面積為0.940，特異性為93.43%，敏感度為92.74%。結(jié)論 在原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤診斷中，通過多模態(tài)超聲檢查患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、TTP比、TIC面積比、血管分布、PI比建立的預(yù)測模型可用于鑒別診斷PTL和NHT。

[關(guān)鍵詞] 多模態(tài)超聲；原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤；橋本甲狀腺炎；診斷預(yù)測模型

[中圖分類號] R445.1? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.017

[Abstract] Objective To construct a multimodal ultrasound-based diagnostic and predictive model for primary thyroid lymphoma and analyze its predictive performance. Methods Thirty patients with primary thyroid lymphoma （PTL） （PTL group） and thirty patients with hashimoto thyroiditis （NHT） （NHT group） admitted to Quzhou People's Hospital from January 2015 to March 2020 were retrospectively selected as the research subjects. All patients underwent histopathological examination and multimodal ultrasonography to evaluated the differences in imaging characteristic parameters of PTL and NHT nodules on multimodal ultrasonography. Multivariate Logistic regression analysis was performed on valuable parameters， and receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to analyze the diagnostic performance of the predictive model. Results Multimodal ultrasonography showed that there were statistically signficant differences between the PTL and NHT groups in the imaging characteristic parameters diameter， time to peak （TTP） ratio， time-signal intensity curve （TIC） area ratio， blood vessel distribution， peak intensity （PI） ratio and centripetal enhancement （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that nodule maximum diameter， TTP ratio and TIC area ratio， vascular distribution， and PI ratio were the diagnostic factors of PTL. The ROC curve showed that the diagnostic model area under the curve was 0.940， the specificity was 93.43%， and the sensitivity was 92.74%. Conclusion In the diagnosis of primary thyroid lymphoma， the prediction model established by multimodal ultrasound examination of the maximum diameter of the patient's thyroid nodule， TTP ratio， TIC area ratio， blood vessel distribution， PI ratio can be used to differentially diagnose PTL and NHT.

[Key words] Multimodal ultrasound; Primary thyroid lymphoma; Hashimoto thyroiditis; Diagnostic predictive models

橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，常伴有甲狀腺功能減退[1]。隨著疾病的發(fā)展，橋本甲狀腺炎可發(fā)展為原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL），約80%的PTL患者有橋本甲狀腺炎病史[2]。PTL是一種罕見的惡性腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的5%[3]，但PTL的治療策略不同于其他種類的甲狀腺腫瘤，因此早期診斷和治療可以避免大范圍手術(shù)并改善預(yù)后。超聲是診斷PTL的常用影像學(xué)檢查手段，包括二維超聲、彩色多普勒、超聲造影等，雖然二維超聲特征如低回聲、后部聲學(xué)增強(qiáng)、血管豐富等可提示PTL[4]，但具有一定的主觀性，且在橋本甲狀腺炎的背景下，良惡性病變之間的超聲表現(xiàn)重疊，增加了常規(guī)超聲診斷PTL的難度。研究顯示，多模態(tài)超聲可提高臨床診斷正確性，通過聯(lián)合多種成像技術(shù)，融合不同模態(tài)圖像，完成信息互補(bǔ)[5]，在甲狀腺乳頭狀癌的診斷中顯示出顯著診斷效能[6]。因此，本研究將多模態(tài)超聲應(yīng)用于PTL診斷中，構(gòu)建PTL診斷預(yù)測模型并分析其預(yù)測效能。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性選取2015年1月至2020年3月衢州市人民醫(yī)院收治的30例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）患者（PTL組）和30例橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，NHT）患者（NHT組）為研究對象，年齡40～70歲，平均（55.33±10.72）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診[7]；②接受多模態(tài)超聲；③首次確診；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺結(jié)節(jié)過大，無足夠結(jié)節(jié)周圍實(shí)質(zhì)進(jìn)行超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）定量分析者；②既往甲狀腺病史，頸部手術(shù)史者；③合并其他腫瘤者。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[倫理審批號：倫審LD第（2019-81）號]。

1.2 方法

1.2.1? 常規(guī)超聲檢查? 使用iU22 US系統(tǒng)（Phillips Healthcare，Bothell，美國），5～12MHz超聲換能器進(jìn)行常規(guī)超聲檢查。選擇清晰二維切面，多角度觀察患者甲狀腺結(jié)節(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲、形態(tài)、邊緣，根據(jù)甲狀腺超聲影像和數(shù)據(jù)報(bào)告系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADs）分類標(biāo)準(zhǔn)將觀察到的結(jié)節(jié)進(jìn)行分類并保留數(shù)據(jù)。

1.2.2? CEUS檢測方法? 使用iU22 US系統(tǒng)實(shí)時(shí)、低機(jī)械指數(shù)為0.06的反向脈沖成像技術(shù)進(jìn)行檢查。經(jīng)患者前壁淺靜脈建立靜脈通路，注射2.0ml超聲造影劑SonoVue（Bracco，意大利），后用5ml鹽水溶液沖洗，同時(shí)啟動定時(shí)器，連續(xù)記錄CEUS動態(tài)視頻90s。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? 常規(guī)超聲成像特征? 評估結(jié)節(jié)最大直徑、結(jié)節(jié)的數(shù)量、形狀（高徑大于橫徑或橫徑大于高徑）、邊緣（光整或不光整）、內(nèi)部回聲（低回聲、等回聲或高回聲）、后聲增強(qiáng)（存在或不存在）、鈣化（存在或不存在）、血管分布（無、內(nèi)部、外周或內(nèi)外混合）。甲狀腺淋巴瘤、橋本甲狀腺炎聲像圖及病理圖，見圖1。

1.3.2? CEUS成像特征? 包括增強(qiáng)模式、程度和均勻性。根據(jù)造影劑進(jìn)入結(jié)節(jié)的方式，將增強(qiáng)模式定義為向心灌注（造影劑從周圍區(qū)域向中心填充病灶）和同步灌注（造影劑同時(shí)填充周圍區(qū)域和病灶中心）。對于周圍甲狀腺實(shí)質(zhì)，病變增強(qiáng)程度分為高增強(qiáng)、等強(qiáng)化和低強(qiáng)化。根據(jù)造影劑在病灶內(nèi)是否均勻分布，增強(qiáng)均勻性分為均質(zhì)性和非均質(zhì)性。使用Q-LAB軟件（Philips Healthcare，Bothell，美國）對結(jié)節(jié)進(jìn)行CEUS參數(shù)分析，并生成感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）內(nèi)的時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC），主要的CEUS量化參數(shù)包括峰值強(qiáng)度（peak intensity，PI）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、TIC面積。此外，通過病變的ROI與甲狀腺實(shí)質(zhì)背景的ROI的比值進(jìn)一步計(jì)算PI、TTP和TIC面積的比值指標(biāo)。

為保證數(shù)據(jù)的有效性，在圖像解讀及資料收集過程中均由相同兩名主治醫(yī)師按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行評估、收集、整理及錄入，整理數(shù)據(jù)時(shí)剔除部分不合理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均采用Epidata 3.1軟件進(jìn)行平行雙錄入。

1.3? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)（）標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸方程分析；通過R3.6.1建立列線圖預(yù)測模型，計(jì)算C指數(shù)并繪制內(nèi)部驗(yàn)證曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 臨床資料比較

兩組患者年齡、性別等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2? PTL和NHT結(jié)節(jié)患者多模態(tài)超聲特征比較

多模態(tài)超聲檢查顯示PTL和NHT成像特征參數(shù)在結(jié)節(jié)最大直徑、TTP比、TIC面積比、血管分布、PI比及向心增強(qiáng)型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見表2。

2.3? 多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，結(jié)節(jié)最大直徑、TTP比、TIC面積比、血管分布、PI比是PTL的診斷因子（P<0.05），見表3。

2.4? PTL的診斷模型構(gòu)建與驗(yàn)證

根據(jù)多因素Logistic分析結(jié)果及擬合方程建立診斷模型，診斷模型的列線圖見圖2。經(jīng)Bootstrap自抽樣方法對驗(yàn)證集進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，活動校正曲線，見圖3。校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測可能性絕對誤差為0.040。診斷模型的曲線下面積為0.940，特異性為93.43%，敏感度為92.74%，見圖4。

3? 討論

PTL是一種較為罕見的惡性腫瘤，表現(xiàn)為甲狀腺腫瘤迅速增大并伴有氣管、喉部受壓癥狀等[8]。近80%的PTL患者患橋本甲狀腺炎，但只有約0.6％的橋本甲狀腺炎患者會發(fā)展成為PTL[9]。絕大部分PTL對化療、放療敏感，因此早期診斷并盡早放化療對延長患者生存期有重要意義。隨著超聲儀器分辨率的提高和超聲技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)篩查中的廣泛應(yīng)用，許多甲狀腺腫瘤可以被早期診斷，但常規(guī)超聲診斷存在主觀性，且合并橋本甲狀腺炎的PTL患者可顯示不均勻的實(shí)質(zhì)回聲降低和血管分布增加，導(dǎo)致常規(guī)超聲診斷受限[10]。因此，尋找新型診斷方式以克服不均勻的實(shí)質(zhì)回聲降低和血管分布增加對診斷準(zhǔn)確性的影響，對提高PTL準(zhǔn)確性具重要意義。多模態(tài)超聲診斷是通過融合不同模態(tài)圖像的信息，反映甲狀腺不同性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了從單一模態(tài)診斷準(zhǔn)確性較低的狀態(tài)到聯(lián)合超聲多模態(tài)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)信息的互補(bǔ)。既往研究證實(shí)多模態(tài)超聲診斷可提高乳腺結(jié)節(jié)的診斷效能[11]，因此本研究將其應(yīng)用于PTL診斷中并構(gòu)建基于多模態(tài)超聲的PTL診斷預(yù)測模型，驗(yàn)證其效能。

超聲特征如低回聲、后方聲學(xué)增強(qiáng)和強(qiáng)回聲線有助于預(yù)測甲狀腺淋巴瘤，但上述表現(xiàn)均不具有特異性，不同研究結(jié)果也存在差異。Li等[12]表明超聲后方增強(qiáng)是診斷PTL的唯一特征表現(xiàn)，線性回聲間隔在檢測中不易被發(fā)現(xiàn)。另有研究顯示，76.9%的PTL病灶中具有線性回聲間隔的異質(zhì)低回聲，且后方聲學(xué)增強(qiáng)不明確[13]。而NHT在超聲上的回聲表現(xiàn)取決于局灶性淋巴細(xì)胞浸潤的嚴(yán)重程度，Wang等[14]關(guān)于NHT病變的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，NHT結(jié)節(jié)表現(xiàn)出更多的高回聲外觀，而其他研究指出多數(shù)NHT病變表現(xiàn)為低回聲，邊緣不明確[15]。本研究結(jié)果顯示，14例PTL患者觀察到后方回聲增強(qiáng)，但與NHT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是增強(qiáng)的后方回聲源于超聲易穿透密集且均勻增殖的淋巴瘤細(xì)胞，當(dāng)同時(shí)存在橋本甲狀腺炎時(shí)，淋巴細(xì)胞浸潤破壞濾泡細(xì)胞后出現(xiàn)纖維化結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致反射或吸收超聲。

目前的研究顯示，形狀、邊緣、內(nèi)部和后方回聲等常規(guī)超聲特征都不能區(qū)分PTL和NHT。Penta等[16]提出了類似的觀點(diǎn)，即淋巴瘤與假瘤無法區(qū)分。但在結(jié)節(jié)最大直徑方面，觀察到PTL較NHT更大，混亂血管分布更多。在Yu等[17]的研究中也證實(shí)中央血流模式有利于PTL的診斷，且在13個(gè)PTL病變中有可觀察到有61.5%的混亂血管分布增加。本研究結(jié)果顯示，混亂血管分布可作為診斷PTL的CEUS特征，在區(qū)分患者的PTL和NHT方面也具價(jià)值，該特征表現(xiàn)可能為甲狀腺實(shí)質(zhì)的異質(zhì)性和血管豐富情況差異差異所致[18]。在PTL和NHT的鑒別中，病灶與相應(yīng)實(shí)質(zhì)的參數(shù)比表現(xiàn)優(yōu)于單個(gè)病灶的參數(shù)，這與之前的研究一致[19]。其中，通過CEUS識別甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)，比率指數(shù)可以消除甲狀腺背景和個(gè)體差異的影響。此外，通過3個(gè)比率、CEUS成像特征及常規(guī)超聲聯(lián)合診斷中表現(xiàn)出出色的診斷效率，在臨床上可避免不必要的侵入性活檢。

綜上所述，在原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤診斷中，通過多模態(tài)超聲檢查患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、TTP比、TIC面積比、血管分布、PI比建立的預(yù)測模型可用于鑒別診斷PTL和NHT。但本研究也存在諸多局限，由于PTL患病率低，納入的病例非常有限，同時(shí)所有入組的結(jié)節(jié)都可能懷疑惡性并進(jìn)一步安排活檢，可能導(dǎo)致不可避免的選擇偏差。另外，考慮影像學(xué)圖像質(zhì)量，在檢測甲狀腺結(jié)節(jié)的過程中選擇了甲狀腺實(shí)質(zhì)分析參考，未納入彌漫型PTL，因此得出的CEUS診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適用于所有類型的PTL還需要進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]彭登付， 李海金， 董良， 等. 原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤一例[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)， 2018， 20（7）： 13101311.

[2]SILVA DE MORAIS N， STUART J， GUAN H， et al. The impact of hashimoto thyroiditis on thyroid nodule cytology and risk of thyroid cancer[J]. J Endocr Soc， 2019， 3（4）： 791800.

[3]TRAVAGLINO A， PACE M， VARRICCHIO S， et al. Hashimoto thyroiditis in primary thyroid non-hodgkin lymphoma[J]. Am J Clin Pathol， 2020， 153（2）： 156164.

[4]YANG L， ZHAO H， HE Y， et al. Contrast-enhanced ultrasound in the differential diagnosis of primary thyroid lymphoma and nodular hashimoto's thyroiditis in a background of heterogeneous parenchyma[J]. Front Oncol， 2020， 10（1）： 597975.

[5]PEI S， CONG S， ZHANG B， et al. Diagnostic value of multimodal ultrasound imaging in differentiating benign and malignant TI-RADS category 4 nodules[J]. Int J Clin Oncol， 2019， 24（6）： 632639.

[6]LIU T， GE X， YU J， et al. Comparison of the application of B-mode and strain elastography ultrasound in the estimation of lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma based on a radiomics approach[J]. Int J Comput Assist Radiol Surg， 2018， 13（10）： 16171627.

[7]ANSELL S M， GRANT C S， HABERMANN T M. Primary thyroid lymphoma[J]. Semin Oncol， 1999， 26（3）： 316323.

[8]PAVLIDIS E T， PAVLIDIS T E. A review of primary thyroid lymphoma： molecular factors， diagnosis and management[J]. J Invest Surg， 2019， 32（2）： 137142.

[9]TROVATO M， GIUFFRIDA G， SEMINARA A， et al. Coexistence of diffuse large B-cell lymphoma and papillary thyroid carcinoma in a patient affected by Hashimoto's thyroiditis[J]. Arch Endocrinol Metab， 2017， 61（6）： 643646.

[10]劉琛茹， 陶玲燕. UE聯(lián)合CEUS診斷甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)， 2020， 22（10）： 15071509.

[11]XIANG W， HUANG Z， TANG C， et al. Use of ultrasound combined with magnetic resonance imaging for diagnosis of breast masses and fibroids[J]. J Int Med Res， 2019， 47（7）： 30703078.

[12]LI P， ZHANG H. Ultrasonography in the diagnosis and monitoring of therapy for primary thyroid lymphoma[J]. Ultrasound Q， 2019， 35（3）： 246252.

[13]劉靈川， 陳斌， 朱張茜， 等. PTC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與超聲征象的相關(guān)性分析[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)， 2020， 22（11）： 16731675.

[14]WANG W， ZHENG H N， WANG Q， et al. Value of ultrasound shear wave elasticity imaging in diagnosis of Hashimoto's thyroiditis[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao， 2017， 37（5）： 683686.

[15]WANG D， DU L Y， SUN J W， et al. Evaluation of thyroid nodules with coexistent hashimoto's thyroiditis according to various ultrasound-based risk stratification systems： a retrospective research[J]. Eur J Radiol， 2020， 131（1）： 109059.

[16]PENTA L， COFINI M， LANCIOTTI L， et al. Hashimoto's disease and thyroid cancer in children： are they associated？[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2018， 9（1）： 565.

[17]YU X， LIANG W， JIANG Y， et al. Sonographic appearance of primary thyroid lymphoma-preliminary experience[J]. PLoS One， 2014， 9（12）： e114080.

[18]WANG Y， CHEN M， NI C， et al. Case report： primary mediastinal large B-Cell lymphoma invasion of extranodal thyroid tissue mimicking tuberculosis and confounded by similar ultrasonic appearance[J]. Front Oncol， 2022， 12（1）： 879295.

[19]PENG Q， NIU C， ZHANG M， et al. Sonographic characteristics of papillary thyroid carcinoma with coexistent hashimoto's thyroiditis： conventional ultrasound， acoustic radiation force impulse imaging and contrast-enhanced ultrasound[J]. Ultrasound Med Biol， 2019， 45（2）： 471480.

（收稿日期：2022–08–10）

（修回日期：2022–09–06）