母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤伴急性髓系白血病一例

孔利華?秦麗莉?馮安華?劉真真?唐娜?臧繼康?王海英

【摘要】母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）伴急性髓系白血?。ˋML）罕見，該文報(bào)道了1例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的BPDCN伴AML患者的診治過程以提高臨床醫(yī)師的診治水平。該例患者為69歲男性，因發(fā)熱1周入院，無典型的皮膚損害表現(xiàn)，骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析示增生極度活躍，且瘤細(xì)胞免疫表型獨(dú)特，確診為BPDCN伴AML。建議其選擇含維奈克拉的低強(qiáng)度化學(xué)治療方案，但患者放棄治療。

【關(guān)鍵詞】母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤；急性髓系白血?。辉\斷；治療

Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm complicated with acute myeloid leukemia： a case report Kong Lihua， Qin Lili，F(xiàn)eng Anhua， Liu Zhenzhen， Tang Na， Zang Jikang， Wang Haiying. Affiliated Hospital of Weifang Medical University， School of Clinical Medicine， Weifang 261000， China

Corresponding author， Wang Haiying， E-mail： wanghaiying1121@126.com

【Abstract】Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm （BPDCN） complicated with acute myeloid leukemia （AML） is a rare disease. In this article， we reported the diagnosis and treatment of one patient of BPDCN complicated with AML who presented with fever as the first symptom， aiming to enhance the diagnostic and therapeutic capability of clinicians for this disease. The male patient， aged 69 years old， was admitted to hospital due to fever for 1 week. He had no typical skin lesions. Morphological and cytological observation of bone marrow smear showed extremely active hyperplasia and tumor cells with specific immunophenotype. The diagnosis of BPDCN complicated with AML was confirmed. A low-intensity venetoclax-based chemotherapy regimen was recommended. However， the patient discontinued further treatment.

【Key words】Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm； Acute myeloid leukemia； Diagnosis； Treatment

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一種罕見的血液侵襲性惡性疾病，約占血液系統(tǒng)腫瘤的0.44%，好發(fā)于老年男性［1-2］。該病起源于漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）前體，與pDC有關(guān)的腫瘤有2種類型：BPDCN和腫瘤相關(guān)的成熟漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞增殖疾病（MPDCP）［3］。2008年WHO首次提出BPDCN，將其歸類為急性髓系白血?。ˋML）和相關(guān)前體腫瘤，2016年將BPDCN從AML中獨(dú)立出來，認(rèn)為其是骨髓腫瘤中的單獨(dú)類別［4-5］。本文報(bào)道1例國內(nèi)罕見的BPDCN伴AML患者，以助臨床醫(yī)師提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)水平。

病例資料

一、主訴、現(xiàn)病史及體格檢查

患者男，69歲，因發(fā)熱1周于2020年7月12日入住濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科。患者1周前出現(xiàn)發(fā)熱，多于午后及夜間出現(xiàn)，最高39℃，伴畏寒、咽痛不適、全身乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左氧氟沙星抗感染治療后無好轉(zhuǎn)，遂來本院就診?；颊呒韧小半p下肢靜脈曲張”病史30余年，否認(rèn)有高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。⑻悄虿〔∈?。否認(rèn)有肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)家族中有惡性腫瘤病史。

入院體格檢查：體溫36.7℃，脈搏110次/分，

呼吸19次/分，血壓127/74 mmHg（1 mmHg =

0.133 kPa）。貧血貌，咽部充血。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心、肺未見異常。中上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及。足靴區(qū)色素沉著，雙下肢輕度凹陷性水腫。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血紅蛋白91 g/L，紅細(xì)胞3.17×1012/L，白細(xì)胞22.51×109/L，血小板80×109/L，單核細(xì)胞13.6×109/L；CRP 70.8 mg/L；降鈣素原0.021

ng/mL；曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(cè)2.17；血小板抗體IgG弱陽性。淋巴細(xì)胞免疫分析（流式）CD8為40%，CD4/CD8為0.8。胸部CT：①雙肺慢性炎癥；②左側(cè)管壁鈣化灶。下肢靜脈超聲：雙下肢小腿段大隱靜脈曲張，左下肢肌間靜脈內(nèi)徑增寬并血流緩慢。心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超）：射血分?jǐn)?shù)（EF）67%，升主動(dòng)脈增寬，主動(dòng)脈瓣反流（少量），左心室舒張功能減退（松弛型）。上腹部CT+腎臟平掃增強(qiáng)：①橫結(jié)腸右上方脂肪內(nèi)炎性病變；②右腎囊腫；③雙下肺慢性炎癥。入院后給予抗感染、止咳、祛痰、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療，因血常規(guī)提示患者白細(xì)胞增多、貧血、血小板減少，考慮為血液系統(tǒng)疾病，于2020年7月18日轉(zhuǎn)入濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科。完善骨髓穿刺檢查，骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析（圖1A）：增生極度活躍，原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞70%，胞體中等大小，邊緣不規(guī)則，胞漿量少至中等，灰藍(lán)色，胞核原形或不規(guī)則形，核染色質(zhì)疏松，部分可見扭曲折疊，部分原始細(xì)胞可見空泡、拖尾現(xiàn)象或偽足突出；原始細(xì)胞過氧化物酶（POX）染色陽性率57%。外周血涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析：原始細(xì)胞約33%，形態(tài)同骨髓，診斷為急性單核細(xì)胞白血病（AML-M5）。骨髓流式細(xì)胞學(xué)分析：表達(dá)CD117、CD34、CD38、CD33、CD13、CD123、人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR），少部分表達(dá)CD56，弱表達(dá)髓過氧化物酶（MPO），不表達(dá)CD7、CD15、CD64、CD11b、CD22、CD5、CD2、CD20、CD19、CD10、CD4、CD14、CD36、CD9、TDT、cCD79a、cCD3、mCD3；幼稚單核細(xì)胞占有核細(xì)胞17.96%，表達(dá)CD38、CD33、CD64、CD13、CD123、CD36、HLA-DR，部分表達(dá)CD15、CD11b、CD14、CD9、CD56，弱表達(dá)CD4、MPO，不表達(dá)CD34、CD117、CD7、CD22、CD5、CD2、CD20、CD19、CD10、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TDT）、cCD79a、cCD3、mCD3；異常漿樣樹突占有核細(xì)胞28.90%，表型為CD123++，HLA-DR+，CD303部分+，CD304+，CD7-，CD5-，CD2少部分+，CD4dim+，CD10部分+，CD56部分+，TDT-，表型異常。結(jié)論：標(biāo)本中可見髓系原始細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞比例升高，分別占有核細(xì)胞28.62%和17.96%，符合AML表型；白血病細(xì)胞除表達(dá)髓系抗原外，伴CD56陽性，可作為微小殘留病監(jiān)測(cè)指標(biāo)；除外AML伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常后，可考慮診斷為AML-M4/M5；另見一群異常漿樣樹突占有核細(xì)胞28.90%，表型異常；考慮同時(shí)為BPDCN。髓系白血病16種融合基因篩查：陰性。AML相關(guān)56個(gè)基因突變篩查：熱點(diǎn)突變NRAS、PTPN11、NF1、RUNX1，與疾病可能相關(guān)的突變RUNX1，具體突變位置、類型及頻率見表1、2。骨髓染色體核型分析：45，XY，-7［20］。

三、診斷及治療

骨髓流式細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果回報(bào)后，考慮患者骨髓涂片中原始細(xì)胞中等大小，細(xì)胞核形狀不規(guī)則，胞漿呈現(xiàn)灰藍(lán)色，部分細(xì)胞可見空泡、拖尾現(xiàn)象或偽足突出，該類原始細(xì)胞是異常漿樣樹突細(xì)胞（圖1B）。綜上，患者診斷如下：①BPDCN伴AML；②肺部感染；③腎囊腫。確診后，針對(duì)患者肺部感染給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星靜脈滴注，同時(shí)患者EB病毒早期抗原IgG抗體76 AU/mL、EB病毒衣殼抗原IgG抗體104

IU/mL，均高于正常范圍，考慮近期有EB病毒感染，給予膦甲酸鈉治療。經(jīng)治療后患者體溫未被控制，抗生素調(diào)整為伏立康唑、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、米諾環(huán)素抗感染，但患者仍反復(fù)發(fā)熱，考慮為血液系統(tǒng)原發(fā)病所致的發(fā)熱，給予地塞米松靜脈滴注后體溫逐漸恢復(fù)正常。明確診斷后向患者和家屬交代病情，患者和家屬表示放棄治療，于2020年7月30日自動(dòng)出院。

BPDCN診斷是基于CD4+、CD56+、CD123+，存在CD45dim+、CD303+、CD304+、HLA-DR+，不

表達(dá)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及髓系標(biāo)志物［6-7］。BPDCN主要表現(xiàn)為孤立性或多發(fā)性皮膚損害，可出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)、紫癜、紅斑、潰瘍等，累及外周血、骨髓等［6］。但本例患者發(fā)病時(shí)無典型的皮膚損害等表現(xiàn)，以發(fā)熱為主要癥狀，血常規(guī)提示貧血、血小板減少、白細(xì)胞增加。文獻(xiàn)報(bào)道，少數(shù)BPDCN患者以白血病起病，大部分BPDCN患者并發(fā)或者繼發(fā)為髓系白血病，主要是粒單核細(xì)胞白血?。?］。且BPDCN與AML、慢性粒細(xì)胞性單核細(xì)胞白血?。–MML）等在骨髓、外周血中具有形態(tài)和分子相似性［9］。根據(jù)本例患者初始骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析結(jié)果僅考慮AML-M5，但骨髓流式細(xì)胞學(xué)分析發(fā)現(xiàn)兩大類細(xì)胞，一類為髓系原始細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞，另一類為異常漿樣樹突細(xì)胞，所以本例患者考慮為BPDCN并發(fā)AML，骨髓流式細(xì)胞學(xué)分析對(duì)其診斷有重要意義［8］。Zalma?等［3］發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞、pDC、單核細(xì)胞等有相同的突變，證實(shí)pDC的腫瘤起源與原始細(xì)胞、單核細(xì)胞是共同起源，這也是大部分BPDCN患者并發(fā)或者繼發(fā)為粒單核細(xì)胞白血病的原因。這也與本例患者的骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果相吻合。

BPDCN患者極易復(fù)發(fā)，中位總生存期為12個(gè)月，發(fā)生基因突變的BPDCN患者與未發(fā)生基因突變患者相比，總生存期縮短［10-11］。分析其基因突變譜，常見的突變主要是TET2、ASXL1、NRAS，而RUNX1突變少見［12-13］。Stenzinger等［14］評(píng)估33個(gè)BPDCN樣本發(fā)現(xiàn)在NRAS（27.3%病例）、ATM（21.2%病例）中檢測(cè)到點(diǎn)突變，并發(fā)現(xiàn)BPDCN和AML、骨髓增生異常綜合征（MDS）有一定的遺傳關(guān)系。BPDCN和AML在基因突變譜上有部分重疊，如RUNX1、ASXL1［11， 15］。Yin等［13］評(píng)估50例BPDCN患者的基因突變譜發(fā)現(xiàn)一些突變基因，包括：影響DNA甲基化（TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2），組蛋白修飾（ASXL1、KDM6A、SUZ12），信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（NRAS、KRAS、HRAS、JAK2、NF1、NOTCH1、SH2B3），轉(zhuǎn)錄因子（ETV6、TP53、IKZF1、RUNX1），RNA剪接因子（SF3A1、SRSF2、ZRSR2、U2AF1）和黏附蛋白復(fù)合物成分（RAD21），結(jié)果顯示TET2和ASXL1是最常見的突變基因，影響蛋白質(zhì)的功能。本例患者診斷為BPDCN并發(fā)AML，二代基因測(cè)序檢測(cè)到BPDCN與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因（NRAS、NF1）、轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因（RUNX1）的突變有關(guān)，且RUNX1、PTPN11基因突變通常提示預(yù)后不良［15-16］。分析BPDCN患者染色體，多數(shù)核型復(fù)雜，且沒有特定異常，主要的染色體畸變是5、12、13、6、15、9號(hào)染色體［13， 17］。本例患者染色體核型為45，XY，-7［20］，

可見克隆性異常-7，提示預(yù)后不良。

部分BPDCN患者可并發(fā)AML，主要為AML-急性粒單核細(xì)胞白血病/急性單核細(xì)胞白血?。ˋML-M4/M5），其和AML伴漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞增生（AML-pDC）具有不同的起源、免疫表型、基因突變譜［6-7， 18］：AML-pDC中的pDC來自CD34+的原始細(xì)胞；而BPDCN中的pDC來自CD56+的pDC前體；免疫表型上，AML-pDC免疫表型常常為CD4+、CD56-，多數(shù)為CD303+、CD304+、CD34+，CD123和cTCL1表達(dá)弱。BPDCN中CD4+、CD56+、CD123+，存在CD45dim+、CD303+、CD304+、HLA-DR+；在分子水平上，AML-pDC通常有RUNX1突變（64%），其次是ASXL1（36%）、DNMT3A（32%），而BPDCN中突變通常為TET2、ASXL1、NRAS，而RUNX1突變少見（2%），兩者預(yù)后均較差［12-13］。

BPDCN發(fā)病率低，尚無統(tǒng)一治療方案，治療方法主要是化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療、造血干細(xì)胞移植。目前，基于治療經(jīng)驗(yàn)，常采用治療白血病或者淋巴瘤的化學(xué)治療方案，在首次完全緩解后進(jìn)行干細(xì)胞移植［19］。鑒于BPDCN強(qiáng)烈表達(dá)IL-3受體亞單位α（IL-3Ｒα）/CD123，首個(gè)CD123靶向治療藥物Tagraxofusp（SL-401）被批準(zhǔn)用于治療BPDCN患者［20-21］。部分BPDCN可演變?yōu)榘籽‰A段或者合并腫瘤（如MDS、CMML等）［9， 14］。

有研究顯示在BPDCN患者中檢測(cè)到DNA甲基化基因（TET2、DNMT3A、IDH1和IDH2）的突變［13， 21］。Khwaja等［22］報(bào)道5-阿扎胞苷（去甲基化藥物）治療3例老年BPDCN患者，患者皮膚損傷均有改善，中位生存期17個(gè)月，雖然阿扎胞苷用藥不能對(duì)疾病持久控制，但患者治療耐受性良好。BPDCN細(xì)胞還依賴抗凋亡蛋白Bcl2，維奈克拉（Venetoclax）作為抗凋亡基因Bcl2的抑制劑，可用于該病的治療［23］。本例患者為老年男性，無法耐受強(qiáng)化學(xué)治療方案，可選擇含Venetoclax的低強(qiáng)度化學(xué)治療方案，有望延長生存時(shí)間，但患者未繼續(xù)治療較為遺憾。

BPDCN合并AML罕見，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)綜合分析。該病治療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療難度大，在臨床中應(yīng)提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

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（收稿日期：2022-09-07）

（本文編輯：洪悅民）