鐵調(diào)素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨代謝中的作用

鄧國(guó)倩 柳玉佳 吳伊瑩 王莘智

【摘 要】 鐵調(diào)素作為人體重要的調(diào)節(jié)激素，可通過(guò)多種途徑參與骨代謝的調(diào)節(jié)作用，并與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在嚴(yán)重的骨代謝失衡，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、骨量丟失等病理改變。鐵調(diào)素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，并有望成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞新的治療靶點(diǎn)。綜述鐵調(diào)素的功能、相關(guān)信號(hào)通路及鐵調(diào)素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的治療提供新的思路和策略。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；鐵調(diào)素；骨代謝；骨破壞；綜述

鐵調(diào)素（hepcidin）是一種主要由肝臟合成的小分子肽，對(duì)人體鐵代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)多種負(fù)性調(diào)控途徑維持機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床常見(jiàn)的慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，治療的主要目標(biāo)為延緩關(guān)節(jié)破壞，防止關(guān)節(jié)畸形［1］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素在RA骨代謝中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，有望為RA骨破壞提供新的治療靶點(diǎn)［2］。本文就鐵調(diào)素在RA骨代謝中的作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為RA骨破壞的臨床治療提供新的思路和策略。

1 鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)機(jī)制

鐵調(diào)素是一種肝臟細(xì)胞分泌的由25個(gè)氨基酸殘基組成的抗菌肽，其編碼基因主要位于人類第19號(hào)染色體的3號(hào)外顯子上，并由4個(gè)二硫鍵進(jìn)行連接。最早于2000年從人類血清和尿液中提純發(fā)現(xiàn)，主要包括三種形式的不同長(zhǎng)度和分子量，分別由20個(gè)、22個(gè)和25個(gè)氨基酸殘基組成，其中鐵調(diào)素25是唯一具有生物活性的存在，具有調(diào)節(jié)人體鐵代謝的重要功能［3］。

當(dāng)體內(nèi)鐵含量過(guò)多，鐵調(diào)素的合成上調(diào)減少鐵攝入；當(dāng)鐵缺乏時(shí)，鐵調(diào)素的合成下降增加鐵吸收［4］。高濃度的鐵會(huì)對(duì)組織與細(xì)胞產(chǎn)生危害，稱為鐵過(guò)載。鐵調(diào)素糾正鐵過(guò)載的作用，主要通過(guò)受體膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）實(shí)現(xiàn)。FPN是人體中唯一可以將細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到血液的膜蛋白，幾乎在所有組織的細(xì)胞皆有分布［5］。當(dāng)鐵過(guò)載時(shí)，鐵調(diào)素與FPN結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)FPN降解，導(dǎo)致細(xì)胞的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，細(xì)胞外鐵含量減少，改善鐵過(guò)載對(duì)人體的不利影響［6］。另外，除了調(diào)節(jié)鐵代謝，鐵調(diào)素還參與炎癥反應(yīng)，具有增強(qiáng)機(jī)體防御機(jī)制的作用。MALIKEN等［7］發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素能抑制小鼠模型中脂多糖的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)菌感染引起的急性炎癥反應(yīng)。總之，機(jī)體鐵狀態(tài)和炎癥反應(yīng)是鐵調(diào)素的兩種主要調(diào)控因素，進(jìn)而介導(dǎo)機(jī)體中鐵的生物利用。

鐵調(diào)素的表達(dá)受到多種因素的影響，包括血清鐵水平、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、炎癥反應(yīng)因子、低氧誘導(dǎo)因子（HIF）等，這些因素獨(dú)立或聯(lián)合對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，引起機(jī)體產(chǎn)生一系列的生理、病理變化［8］。另外，相關(guān)研究證實(shí)，鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)存在某些特定的信號(hào)通路，主要包括JAK激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）通路、BMP/Smad通路、骨保護(hù)素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）通路等，并受其他多種影響因子的調(diào)控［9-10］。

2 鐵調(diào)素在骨代謝中的作用

鐵是重要的微量元素，承擔(dān)著許多生物功能，包括構(gòu)成血紅蛋白、參與氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)等。鐵調(diào)素、鐵和骨代謝三者之間相互作用。骨是具有新陳代謝的活組織，成骨細(xì)胞生成新骨和破骨細(xì)胞吸收舊骨共同介導(dǎo)骨代謝［11］。遺傳性血色病會(huì)導(dǎo)致多器官進(jìn)行性鐵過(guò)載，引起成骨細(xì)胞形成受抑制，破骨細(xì)胞分化增強(qiáng)，導(dǎo)致骨代謝失衡，造成骨量丟失、骨密度下降［12］。此外，鐵過(guò)載可促進(jìn)滑膜細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）等，刺激軟骨細(xì)胞分解代謝［13］。而鐵調(diào)素對(duì)鐵過(guò)載有負(fù)調(diào)節(jié)作用，通過(guò)減輕鐵過(guò)載調(diào)節(jié)骨代謝紊亂，改善骨量丟失。因此，研究鐵調(diào)素在骨代謝中的機(jī)制及可能作用具有潛在價(jià)值。

2.1 鐵過(guò)載 鐵過(guò)載會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨代謝紊亂，引起骨吸收增強(qiáng)和骨形成下降，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥等疾病［14］。當(dāng)鐵濃度為50 μmol·L-1，鐵調(diào)素抑制成骨細(xì)胞分泌堿性磷酸酶和骨鈣素（BGP），加速Ⅰ型膠原的降解，且具有劑量依賴性［15-16］；鐵調(diào)素的過(guò)度表達(dá)將減少鐵過(guò)載引起的骨丟失［17］；鐵調(diào)素基因敲除的小鼠存在血清鐵水平升高，骨吸收增強(qiáng)，骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)改變［18-19］。以上研究均證實(shí)鐵調(diào)素可以改善鐵過(guò)載誘發(fā)的骨丟失情況。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（Tfr2）是鐵調(diào)素的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。當(dāng)循環(huán)鐵含量升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和引起鐵過(guò)載時(shí)，Tfr2可以上調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)［20］。RAUNER等［21］研究進(jìn)一步證實(shí)，Tfr2可以激活成骨細(xì)胞中的BMP-p38 MAPK-Wnt信號(hào)，抑制BMP-2誘導(dǎo)的異常骨化，可能與對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

2.2 信號(hào)通路 鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)存在某些特定的信號(hào)通路，主要用于調(diào)控機(jī)體的鐵狀態(tài)和炎癥反應(yīng)。炎性因子可刺激JAK/STAT信號(hào)通路促使鐵調(diào)素表達(dá)，與骨代謝密切相關(guān)［22］。相關(guān)研究報(bào)道，鐵調(diào)素與細(xì)胞表面的FPN結(jié)合后可激活JAK2蛋白激酶，促進(jìn)FPN磷酸化以及內(nèi)化降解，并通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝影響成骨功能［23］。DE DOMENICO等［24］發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素激活的JAK2也可以磷酸化轉(zhuǎn)錄因子STAT3，通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)因子傳導(dǎo)抑制體（SOCS）的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而改善IL-6等炎性細(xì)胞因子的刺激。KEN等［25］研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以激活gp130二聚化，通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路改變相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化表型標(biāo)記物的表達(dá)，也能抑制破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞分化。

另外，BMP/Smad通路與鐵調(diào)素骨代謝調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)［26］。研究證明，BMP/Smad通路中的多種BMP分子都參與調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)［27］，與BMP/Smad通路相關(guān)的鐵傳遞蛋白水平和細(xì)胞內(nèi)鐵離子的儲(chǔ)存量也同樣影響鐵調(diào)素的表達(dá)［28］。MEYNARD等［29］報(bào)道，鐵調(diào)素的功能與骨代謝的重要指標(biāo)BMP緊密相關(guān)，敲除BMP基因的小鼠體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)水平極為低下，并且出現(xiàn)了嚴(yán)重的鐵沉積現(xiàn)象。LU等［30］研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，主要通過(guò)激活BMP-2/Smad信號(hào)通路和MAPK/p38信號(hào)通路引起分化標(biāo)志物堿性磷酸酶和成骨細(xì)胞基因上調(diào)。

此外，作為骨代謝最為重要的調(diào)控信號(hào)的OPG/RANKL通路，也與鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。劉虎等［31］用鐵調(diào)素干預(yù)小鼠MC3T3-E1成骨細(xì)胞細(xì)胞株后發(fā)現(xiàn)，OPG及BGP的表達(dá)量明顯增多。張鵬等［32］研究亦證明了這一點(diǎn)，他們用鐵調(diào)素干預(yù)人hHOB1.19成骨細(xì)胞株后，發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞OPG、BGP mRNA的表達(dá)含量增加。上述研究均表明，鐵調(diào)素可上調(diào)OPG、BGP的表達(dá)，最終使破骨細(xì)胞活性降低，骨量丟失減少。

2.3 成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞 鐵調(diào)素對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均有影響，可以通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，從而調(diào)節(jié)骨代謝［33］。在破骨細(xì)胞方面，最近研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素過(guò)表達(dá)會(huì)降低小鼠鐵蛋白和骨鐵含量，抑制破骨細(xì)胞活性，破骨細(xì)胞的標(biāo)志性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、組織蛋白酶K（CTK）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等水平均下降，骨吸收能力受到抑制，使小鼠骨量得到一定的恢復(fù)［34］。XU等［35］研究證實(shí)，成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度與鐵調(diào)素對(duì)L型鈣離子通道調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)成骨細(xì)胞分化、增殖的促進(jìn)作用。LI等［36］認(rèn)為，鐵調(diào)素不僅可使成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，還可導(dǎo)致暴露在高鐵環(huán)境中的成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。SHEN等［37］在鐵調(diào)素基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)鐵含量升高，成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，成骨活性下降；反映破骨活性的指標(biāo)無(wú)明顯變化，骨量減少。

此外，就成骨細(xì)胞而言，鐵調(diào)素可上調(diào)成骨細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原、OPG、BGP基因表達(dá)［38］，而鐵調(diào)素基因敲除小鼠的成骨細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)受抑制，礦化能力受損。FPN作為鐵調(diào)素調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要蛋白，可以在人成骨細(xì)胞中表達(dá)，并隨鐵調(diào)素的升高而降低［39］。MARIA等［40］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鐵調(diào)素/FPN調(diào)節(jié)軸破壞后，成骨細(xì)胞的分化能力受損，骨形成受到抑制。以上研究表明，F(xiàn)PN作為維持成骨細(xì)胞內(nèi)鐵離子平衡的關(guān)鍵因子，可能是鐵調(diào)素作用于成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成的重要因素。

3 鐵調(diào)素和RA骨代謝

人體骨代謝的平衡靠成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共同維持，這兩者之間的失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致RA患者全身性骨丟失及關(guān)節(jié)炎局部骨破壞的主要原因［41-42］。RA患者中鐵調(diào)素水平異常升高，與血清鐵水平呈負(fù)相關(guān)，與RA骨破壞程度密切相關(guān)，提示鐵調(diào)素可能是RA骨代謝機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，直接作用于細(xì)胞因子下游［43］。

3.1 鐵調(diào)素通過(guò)炎癥途徑參與RA骨代謝 RA骨代謝與促炎因子的異常增多密切相關(guān)。在RA骨破壞和骨丟失的發(fā)病過(guò)程中，大量的促炎細(xì)胞因子在急性期產(chǎn)生，炎性細(xì)胞因子與鐵調(diào)素之間的相互作用促進(jìn)了RA的發(fā)生、發(fā)展［44］。IL-6是RA發(fā)病過(guò)程中具有核心作用的促炎因子，能促進(jìn)B細(xì)胞和T細(xì)胞分化，加速關(guān)節(jié)的破壞進(jìn)程［45］。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是RA炎癥狀態(tài)下刺激鐵調(diào)素升高的主要細(xì)胞因子。RA患者鐵調(diào)素水平與IL-6水平呈正相關(guān)，IL-6升高可引起鐵調(diào)素的表達(dá)上調(diào)［46］；IL-6基因敲除小鼠的鐵調(diào)素表達(dá)明顯降低［47］，證明IL-6與鐵調(diào)素之間存在高度相關(guān)性，可能在RA的骨代謝病變過(guò)程中具有重要作用。相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)，IL-6可以通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路刺激鐵調(diào)素的表達(dá)，抑制JAK/STAT通路可使鐵調(diào)素的表達(dá)下降，進(jìn)而緩解RA骨破壞［48］；抗IL-6治療可降低RA患者的血清鐵調(diào)素濃度，提高血紅蛋白水平，效果比抗TNF治療更有效［49］。另外，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素可由IL-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生［50］，鐵調(diào)素和IL-1受體拮抗劑的基因與RA疾病活動(dòng)存在顯著相關(guān)性［51］。此外，鐵調(diào)素還可通過(guò)影響TNF-α、IL-6水平，加重RA病理進(jìn)程［52］。

3.2 鐵調(diào)素在RA骨代謝中的直接作用 除了炎癥因素外，鐵調(diào)素還可對(duì)RA骨代謝具有直接作用，雖然研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。大量研究證實(shí)，鐵調(diào)素的升高與破骨細(xì)胞的生成和骨破壞密切相關(guān)。在無(wú)炎癥因子存在的情況下，鐵調(diào)素可以上調(diào)破骨細(xì)胞標(biāo)志性基因TRAP、CTK和MMP-9表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化［53］；鐵調(diào)素在RA中的升高與骨破壞標(biāo)志物呈正相關(guān)，提示鐵調(diào)素可能參與RA骨破壞的發(fā)生；ERFE作為鐵調(diào)素的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)BMP、RANKL和Wnt信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞的生成，紅富鐵激素（ERFE）缺失可導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增加、骨丟失增多［54］，可能與鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。然而，部分研究卻發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素對(duì)RA骨代謝具有一定的保護(hù)作用。25-羥維生素D可轉(zhuǎn)化成具有活性的1，25-二羥維生素D，是RA骨丟失的重要危險(xiǎn)因素［55］。RA患者的血清鐵調(diào)素水平與血清25-羥基維生素D水平呈正相關(guān)，而25-羥基維生素D水平與股骨Z評(píng)分呈正相關(guān)［56］，可能與鐵調(diào)素糾正鐵過(guò)載、改善骨質(zhì)疏松作用有關(guān)。

4 小結(jié)和展望

鐵調(diào)素是機(jī)體調(diào)節(jié)鐵代謝的重要激素，其在骨代謝方面的調(diào)節(jié)作用一直是研究人員的關(guān)注焦點(diǎn)。RA患者早期即可出現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍骨量減少、骨侵蝕，并隨著病程進(jìn)展逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞和畸形，最終喪失關(guān)節(jié)功能。目前，雖然對(duì)鐵調(diào)素與RA骨代謝的相關(guān)性尚缺乏明確的證據(jù)支持，但隨著研究的不斷深入，鐵調(diào)素有望為RA骨質(zhì)破壞的治療提供新的選擇及研究方向。

參考文獻(xiàn)

［1］ 柳玉佳，王莘智，曠惠桃，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候、證素分布的臨床研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，43（1）：79-83.

［2］ ARMITAGE AE，EDDOWES LA，GILEADI U，et al.Hepcidin regulation by innate immune and infectious stimuli［J］.Blood，2011，118（15）：4129-4139.

［3］ BILLESB?LLE CB，AZUMAYA CM，KRETSCH RC，et al.Structure of hepcidin-bound ferroportin reveals iron homeostatic mechanism［J］.Nature，2020，586（7831）：807-811.

［4］ MUCKENTHALER MU，RIVELLA S，HENTZE MW，et al.A red carpet for iron metabolism［J］.Cell，2017，168（3）：344-361.

［5］ LIM D，KIM KS，JEONG JH，et al.The hepcidin-ferroportin axis controls the iron content of Salmonella-containing vacuoles in macrophages［J］.Nat Commun，2018，9（1）：2091-2112.

［6］ RAMAKRISHNAN L，PEDERSEN SL，TOE QK，et al.The hepcidin/ferroportin axis modulates proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells［J］.Sci Rep，2018，8（1）：12972-12991.

［7］ MALIKEN BD，NELSON JE，KOWDLEY KV.The hepcidin circuits act：balancing iron and inflammation［J］.Hepatology，2011，53（5）：1764-1766.

［8］ PASRICHA SR，TYE-DIN J，MUCKENTHALER MU，et al.Iron deficiency［J］.Lancet，2021，397（10270）：233-248.

［9］ SILVESTRI L，NAI A，DULJA A，et al.Hepcidin and the BMP-SMAD pathway：an unexpected liaison［J］.Vitam Horm，2019，110（1）：71-99.

［10］ WANG CY，BABITT JL.Hepcidin regulation in the anemia of inflammation［J］.Curr Opin Hematol，2016，23（3）：189-197.

［11］ CIPRIANI C，COLANGELO L，SANTORI R，et al.The interplay between bone and glucose metabolism［J］.Front Endocrinol（Lausanne），2020，24（11）：122-146.

［12］ KOWDLEY KV，BROWN KE，AHN J，et al.ACG clinical guideline：hereditary hemochromatosis［J］.Am J Gastroenterol，2019，114（8）：1202-1218.

［13］ CARROLL GJ，SHARMA G，UPADHYAY A，et al.Ferritin concentrations in synovial fluid are higher in osteoarthritis patients with HFE gene mutations（C282Y or H63D） ［J］.Scand J Rheumatol，2010，39（5）：413-420.

［14］ JENEY V.Clinical impact and cellular mechanisms of iron overload-associated bone loss［J］.Front Pharmacol，2017，21（8）：77-102.

［15］ TIAN Q，WU S，DAI Z，et al.Iron overload induced death of osteoblasts in vitro：involvement of the mitochondrial apoptotic pathway［J］.Peer J，2016，8（4）：e2611-e2637.

［16］ CHENG Q，ZHANG X，JIANG J，et al.Postmenopausal iron overload exacerbated bone loss by promoting the degradation of typeⅠcollagen［J］.Biomed Res Int，2017，2017（1）：1-12.

［17］ JIANG Y，YAN Y，WANG X，et al.Hepcidin inhibition on the effect of osteogenesis in zebrafish［J］.Biochem Biophys Res Commun，2016，476（1）：1-6.

［18］ SHIMADA T，HASEGAWA H，YAMAZAKI Y，et al.FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis［J］.J Bone Miner Res，2004，19（3）：429-435.

［19］ SUN L，GUO W，YIN C，et al.Hepcidin deficiency undermines bone load-bearing capacity through inducing iron overload［J］.Gene，2014，543（1）：161-165.

［20］ KAWABATA H.Transferrin and transferrin receptors update［J］.Free Radic Biol Med，2019，133（1）：46-54.

［21］ RAUNER M，BASCHANT U，ROETTO A，et al.Transferrin receptor 2 controls bone mass and pathological bone formation via BMP and Wnt signaling［J］.Nat Metab，2019，1（1）：111-124.

［22］ ENYI HUANG，GAO-HUI ZHU，TONG-CHUAN HE，et al.Growth hormone synergizes with BMP9 in osteogenic differentiation by activating the JAK/STAT/IGF1 pathway in murine multilineage cells［J］.J Bone Miner Res，2012，27（7）：1566-1575.

［23］ DE DOMENICO I，LO E，WARD DM，et al.Hepcidin-induced internalization of ferroportin requires binding and cooperative interaction with JAK2［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（10）：3800-3805.

［24］ DE DOMENICO I，ZHANG TY，KAPLAN CL，et al.Hepcidin mediates transcriptional changes that modulate acute cytokine-induced inflammatory responses in mice［J］.J Clin Invest，2010，120（7）：2395-2405.

［25］ KEN TAWARA，JULIA T OXFORD，CHERY L JORCYK.Clinical significance of interleukin（IL）-6 in cancer metastasis to bone：potential of anti-IL-6 therapies［J］.Cancer Manag Res，2011，3（1）：177-189.

［26］ 張夢(mèng)雪，王小欽.鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)相關(guān)的炎癥性貧血發(fā)病機(jī)制及診斷進(jìn)展［J］.診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2018，17（5）：601-605.

［27］ FOKA P，DIMITRIADIS A，KYRATZOPOULOU E，et al.A complex signaling network involving protein kinase CK2 is required for hepatitis C virus core protein-mediated modulation of the iron-regulatory hepcidin gene expression［J］.Cell Mol Life Sci，2014，71（21）：4243-4258.

［28］ 亢必勃，秦源，張久聰.鐵調(diào)素調(diào)控與鐵代謝相關(guān)疾病研究進(jìn)展［J］.生物技術(shù)通訊，2018，29（3）：442-445.

［29］ MEYNARD D，KAUTZ L，DAMAUD V，et al.Lack of the bone morphogenetic protein BMP6 induces massive iron overload［J］.Nat Genet，2009，41（4）：478-481.

［30］ LU H，LIAN L，SHI D，et al.Hepcidin promotes osteogenic differentiation through the bone morphogenetic protein 2/small mothers against decapentaplegic and mitogen-activated protein kinase/P38 signaling pathways in mesenchymal stem cells［J］.Mol Med Rep，2015，11（1）：143-150.

［31］ 劉虎，徐又佳，張積森，等.鐵調(diào)素對(duì)MC3T3-E1小鼠成骨細(xì)胞骨保護(hù)素和骨鈣素基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2010，16（1）：1-4.

［32］ 張鵬，劉祿林，賈鵬，等.鐵調(diào)素干預(yù)成骨細(xì)胞（hHOB1.19）后細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵蛋白１、鐵離子、礦化及成骨基因變化研究［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2013，19（10）：1011-1017，1048.

［33］ 李岳澤.基于鐵調(diào)素探討左歸丸對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的治巧作用及機(jī)制［D］.北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2016.

［34］ 張輝，楊帆，王愛(ài)飛，等.鐵調(diào)素過(guò)表達(dá)對(duì)鐵蓄積小鼠破骨細(xì)胞和骨量影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（15）：1183-1188.

［35］ XU YJ，LI GF，LI K，et al.Hepcidin increases intracellular Ca2+ of osteoblast hFOB1.19 through L-type Ca2+ channels［J］.Regul Pept，2011，172（13）：58-61．

［36］ LI GF，XU YJ，LI K，et al.Effect of hepcidin on intracellular calcium in human osteoblast［J］.Mol Cell Biochem，2012，366（1/2）：169-174．

［37］ SHEN GS，YANG Q，XU YJ，et al.Hepcidin1 knockout mice display defects in bone microarchitecture and changes of bone formation markers［J］.Calcified Tissue Int，2014，94（1）：632-639．

［38］ 趙理平，張偉，劉虎，等.鐵調(diào)素對(duì)成骨細(xì)胞骨相關(guān)基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2010，16（12）：920-923，976.

［39］ 劉玉潔，耿惠.鐵調(diào)素受體-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究進(jìn)展［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（8）：1110-1113.

［40］ MARIA G LC，BASCHANT U，F(xiàn)IEDLER IAK，et al.Disruption of the hepcidin/ferroportin regulatory circuitry causes low axial bone mass in mice［J］.Bone，2020，137（1）：115400-115411.

［41］ BUCH MH，EYRE S，MCGONAGLE D.Persistent inflammatory and non-inflammatory mechanisms in refractory rheumatoid arthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2021，17（1）：17-33.

［42］ 王杰，劉健，黃旦，等.中醫(yī)藥改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（1）：63-65，74.

［43］ VAN SANTEN S，VAN DONGEN-LASES EC，DE VEGT F，et al.Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia［J］.Arthritis Rheum，2011，63（12）：3672-3680.

［44］ 鄔秀娣，張振，陳勇，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清鐵調(diào)素與貧血及疾病活動(dòng)性的關(guān)系［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2013，7（3）：228-233.

［45］ NARAZAKI M，TANAKA T，KISHIMOTO T.The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arth-ritis［J］.Expert Rev Clin Immunol，2017，13（6）：535-551.

［46］ KIM HR，KIM KW，YOON SY，et al.Serum pro-hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Korean Med Sci，2010，25（3）：348-352.

［47］ NEMETH E，RIVERA S，GABAYAN V，et al.IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin［J］.J Clin Invest，2004，113（9）：1271-1276.

［48］ 姜玉寶.基于鐵調(diào)素探討斷藤益母湯對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨代謝的影響及作用機(jī)制［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

［49］ SUZUKI S，NAKANO S，ANDO S，et al.Hepcidin-25 gives an indication of the therapeutic effectiveness of tocilizumab in rheumatoid arthritis-relationship between disease activity of rheumatoid arthritis and anemia［J］.Rev Bras Reumatol Engl Ed，2017，57（6）：637-640.

［50］ LEE P，PENG H，GELBART T，et al.Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（6）：1906-1910.

［51］ SWELLAM M，GABAL KM，YOUSSEF SS.Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and hepcidin in rheumatoid arthritis：correlations with clinical and laboratory indices of disease activity［J］.IUBMB Life，2013，65（10）：883-888.

［52］ PAGANI A，NAI A，CORNA G，et al.Low hepcidin accounts for the proinflammatory status associated with iron deficiency［J］.Blood，2011，118（3）：736-746.

［53］ 徐慧敏，黃傳兵，毛古燧，等.炎癥因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（6）：63-67.

［54］ CASTRO-MOLLO M，GERA S，RUIZ-MARTINEZ M，et al.The hepcidin regulator erythroferrone is a new member of the erythropoiesis-iron-bone circuitry［J］.Elife，2021，18（10）：e68217-e68246.

［55］ 王穎，蘇娟.維生素D在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：76-80.

［56］ SATO H，TAKAI C，KAZAMA JJ，et al.Serum hepcidin level，iron metabolism and osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis［J］.Sci Rep，2020，10（1）：1-12.

收稿日期：2022-10-19；修回日期：2022-11-22

基金項(xiàng)目：湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2020JJ5434）；湖南省衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目（202103101094）；湖南省中醫(yī)藥管理局一般項(xiàng)目（D2022123）

作者單位：1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

通信作者：王莘智