個體化預(yù)測前列腺癌患者癌因性疲乏列線圖風(fēng)險模型

陳小梅 黃嚴(yán)金

[摘要]?目的?探討前列腺癌患者癌因性疲乏（cancer-related?fatigue，CRF）發(fā)生的危險因素，建立CRF風(fēng)險預(yù)測模型。方法?收集2018年7月至2021年12月廈門市海滄醫(yī)院診治的329例前列腺癌患者，應(yīng)用單因素和Logistic多因素回歸分析篩選CRF高危因素，采用R軟件繪制列線圖模型并驗證其效能。結(jié)果?前列腺癌患者的CRF發(fā)生率38.9%：多因素分析結(jié)果表明，年齡、抑郁、雄激素剝奪療法、放療、化療是CRF發(fā)生的獨立危險因素。CRF列線圖模型受試者工作特征曲線下面積0.750（95%CI：0.694～0.806），校正曲線表明預(yù)測曲線和實際曲線基本一致，Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果為χ2=8.959，P=0.256。決策曲線分析顯示該模型具有較高的凈收益。結(jié)論?本研究構(gòu)建的列線圖具有良好的預(yù)測效能，能夠有效判斷前列腺癌CRF的高危人群并及早制定預(yù)防措施。

[關(guān)鍵詞]?前列腺癌；癌因性疲乏；危險因素；列線圖

[中圖分類號]?R737??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.003

Establishment?of?a?nomogram?model?for?individualized?prediction?of?cancer-?related?fatigue?in?prostate?cancer?patients

CHEN?Xiaomei，?HUANG?Yanjin

Department?of?Urological?Surgical，?Xiamen?Haicang?Hospital，?Xiamen?361026，?Fujian，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?risk?factors?of?cancer-related?fatigue?（CRF）?in?patients?with?prostate?cancer，?and?to?establish?a?risk?prediction?model?for?CRF.?Methods?A?total?of?329?patients?with?prostate?cancer?diagnosed?and?treated?in?Xiamen?Haicang?Hospital?from?July?2018?to?December?2021?were?collected.?Univariate?analysis?and?logistic?multivariate?regression?analysis?were?used?to?screen?the?high?risk?factors?of?CRF.?The?R?software?was?used?to?draw?a?nomogram?model?and?verify?its?efficacy.?Results?The?incidence?of?CRF?in?prostate?cancer?patients?was?38.9%.?Multivariate?analysis?showed?that?age，?depression，?androgen?deprivation?therapy，?radiotherapy，?and?chemotherapy?were?independent?risk?factors?for?CRF.?The?area?under?the?receiver?operating?characteristic?curve?of?nomogram?model?was?0.750?（95%CI：?0.694～0.806）.?The?calibration?curve?showed?that?the?predicted?curve?was?basically?consistent?with?the?actual?curve.?The?Hosmer-Lemeshow?test?result?was?χ2=8.959，?P=0.256.?The?decision?curve?analysis?showed?that?the?model?has?a?higher?net?benefit.?Conclusion?The?nomogram?constructed?in?this?study?has?good?predictive?performance，?which?can?effectively?determine?the?high-risk?groups?of?prostate?cancer?CRF?and?formulate?preventive?measures?as?soon?as?possible.

[Key?words]?Prostate?cancer;?Cancer-related?fatigue;?Risk?factor;?Nomogram

隨著雄激素剝奪療法（androgen?deprivation?therapy，ADT）、放射療法、化學(xué)療法和手術(shù)治療技術(shù)水平的提高，前列腺癌5年生存率可高達75%～94%[1-3]。關(guān)于前列腺癌的高發(fā)病率及生存率、患者的生活質(zhì)量研究受到廣泛關(guān)注。

癌因性疲乏（cancer-related?fatigue，CRF）是所有腫瘤患者經(jīng)歷的普遍、令人痛苦的癥狀之一，表現(xiàn)為持續(xù)的身體、精神和（或）情緒疲勞感，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)將CRF定義為“一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的乏力感/疲倦感，與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)，干擾正常的功能[5]。本研究旨在分析前列腺癌患者的CRF危險因素，建立列線圖模型以評估CRF的發(fā)生風(fēng)險。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2018年7月至2021年12月廈門市海滄醫(yī)院診治的前列腺癌患者329例作為研究對象，依據(jù)是否出現(xiàn)CRF分為CRF組（n=128）和非CRF組（n=201）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺活檢或手術(shù)病理明確診斷為前列腺癌；②初次進行前列腺癌治療；③神志清楚，配合良好，可獨立完成各項調(diào)查問卷表；④對本研究知情，自愿參加本研究；⑤臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時合并其他部位的惡性腫瘤；②病情嚴(yán)重，預(yù)期壽命≤6個月。本研究通過廈門市海滄醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理審批號：KY-2020012）。

1.2??評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1??焦慮和抑郁狀態(tài)評價??采用焦慮自評量表（self?rating?anxiety?scale，SAS）和抑郁自評量表（self?rating?depression?scale，SDS）評估患者首次入院時的焦慮和抑郁狀態(tài)，兩個量表均由20個條目構(gòu)成，每個條目評分1～4分，各個條目分值相加為總粗分，總粗分乘以1.25后取整數(shù)部分為標(biāo)準(zhǔn)分，分值越高表明癥狀越嚴(yán)重。SAS總分<50分為正常，≥50分表明存在焦慮；SDS總分<53分表明正常，≥53分為抑郁[6]。

1.2.2??代謝綜合征??需至少滿足以下5個指標(biāo)中的3個：①腰圍≥90cm；②三酰甘油>150mg/dl（1.7mmol/L）；③高密度脂蛋白<40mg/dl（1.0mmol/L）；④空腹血糖>110mg/dl（6.1mmoL/L）；⑤收縮壓≥130mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒張壓≥85mmHg[7]。

1.2.3??骨質(zhì)疏松評價??采用雙能X線吸收儀評估首次入院時骨質(zhì)疏松狀況，測量腰椎1～4椎體、股骨頸、股骨大粗隆骨密度，如果3個部位中的1個無法測量（如內(nèi)固定、嚴(yán)重變形），則選取橈骨遠端1/3。根據(jù)公式T值=（骨密度值-中國正常青年人峰值骨密度值）/中國正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差（standard?deviation，SD），T<2.5SD診斷為骨質(zhì)疏松[8]。

1.2.4??簡短疲乏評估量表??采用簡短疲乏評估量表（the?brief?fatigue?inventor，BFI）評估患者首次診斷前列腺癌后6個月至2年的CRF程度，該量表共包括9個條目，前3個條目分別為當(dāng)前疲乏、過去24h通常疲乏及最嚴(yán)重程度；后6個條目分別評估疲乏對一般活動、情緒、行走能力、正常工作、他人關(guān)系和生活的影響。每個條目以0～10分線段評分法，根據(jù)患者自身的疲乏狀態(tài)做相應(yīng)的標(biāo)記。將9個條目的平均分作為總分，總分0分為無疲乏，1～3分為輕度疲乏，4～6分為中度疲乏，7～10分為重度疲乏[9]。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS?26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布時以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用?Mann-Whitney?U秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗。根據(jù)單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，以逐步后退法篩選前列腺癌CRF的獨立危險因素。采用R軟件、RMS程序包建立前列腺癌CRF列線圖預(yù)測模型，繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）并計算曲線下面積（area?under?curve，AUC），繪制校準(zhǔn)曲線、決策曲線驗證模型的效能，P<0.05?表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??前列腺癌患者CRF的發(fā)生及單因素分析

329例前列腺癌患者中，CRF的發(fā)生率38.9%（128/329）。單因素分析表明，CRF與患者的文化程度、婚姻狀況、工作狀況、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病及患者首次入院時的前列腺特異抗原水平、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、焦慮和根治性手術(shù)無關(guān)（P>0.05）；與年齡、首次入院時抑郁、ADT、放療、化療有關(guān)（P<0.05），見表1。

2.2??前列腺癌患者CRF的多因素分析

將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，將是否出現(xiàn)CRF作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明，年齡、首次入院時抑郁、ADT、放療、化療是前列腺癌患者CRF的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3??前列腺癌患者CRF列線圖模型的構(gòu)建及驗證

將5個獨立危險因素建立CRF列線圖模型，見圖1。根據(jù)每個指標(biāo)的具體情況對應(yīng)相應(yīng)的分數(shù)，每個指標(biāo)分數(shù)相加為總分，總分向CRF風(fēng)險概率軸做一垂直線即為CRF的發(fā)生風(fēng)險。繪制ROC曲線并計算AUC=0.750（95%CI：0.694～0.806），見圖2。Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果為χ2=8.959，P=0.256。繪制的校正曲線表明預(yù)測曲線和實際曲線基本一致，見圖3，表明模型具有較好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度。決策曲線分析顯示模型具有較高的凈收益，見圖4。

3??討論

3.1??前列腺癌患者CRF的發(fā)生概述

CRF是腫瘤患者常見不良事件，即使腫瘤治療結(jié)束仍可長期存在。CRF常見的癥狀包括軀體疲勞（活動下降、懶惰和壓力）和精神疲勞（注意力不集中、學(xué)習(xí)能力下降和短期記憶喪失），對患者的日常生活、生理和心理產(chǎn)生負面影響，嚴(yán)重降低患者治療期間及治療后的生活質(zhì)量[10]。本研究中38.9%的前列腺癌患者出現(xiàn)CRF，對14項研究中共4736例前列腺癌患者進行薈萃分析，結(jié)果顯示CRF發(fā)生率40%[11]。Feng等[12]對47例接受放療的前列腺癌患者進行隨訪，治療1年后34%的患者仍存在CRF。

3.2??前列腺癌患者CRF的列線圖模型

列線圖是建立在多因素分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，將多個臨床相關(guān)變量整合成帶有刻度的線段，可視化和圖像化呈現(xiàn)各個變量對臨床結(jié)局的影響，有助于便捷、直觀地計算臨床結(jié)局發(fā)生概率，目前已被床廣泛應(yīng)用[14]。本研究AUC=0.750，Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示擬合優(yōu)度良好。繪制的校正曲線表明預(yù)測曲線和實際曲線基本吻合，決策曲線分析顯示模型的凈收益較高，表明該模型具有較好的預(yù)測效能，有利于醫(yī)護人員個體化、精確地預(yù)測前列腺癌患者CRF風(fēng)險。

3.3??前列腺癌患者CRF發(fā)生的危險因素分析

年齡是前列腺癌患者CRF的重要影響因素。隨著年齡的增長，新陳代謝降低、身體的機體功能減退、軀體受外界刺激的影響，老年人常并發(fā)多種慢性疾病，老年前列腺癌患者易出現(xiàn)疲乏無力、衰弱[15]。

腫瘤對人體是重大應(yīng)激源，對人體的身體和心理造成重大的打擊。抑郁癥是常見的精神障礙，在腫瘤患者中患病率約25%，普通人群約5%～6%[16]。本研究中，抑郁可增加前列腺癌患者發(fā)生CRF的風(fēng)險。抑郁表現(xiàn)為持久的情緒低落、苦惱憂傷、興趣減退，思維遲鈍、注意力障礙、動作遲緩、精力喪失、無精打采、疲乏無力等。Baden等[17]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌幸存者中CRF和抑郁常同時出現(xiàn)，相互作用，加重患者的癥狀負擔(dān)。

ADT是前列腺癌患者常見的治療手段之一，通過抑制人體睪酮的產(chǎn)生，從而阻斷睪酮誘導(dǎo)的前列腺腫瘤細胞生長和分裂[18]。本研究中，ADT增加前列腺癌患者CRF風(fēng)險。國外研究表明，ADT可引起骨骼密度下降、增加骨折、心血管疾病、糖尿病、性功能障礙、認知和情緒功能障礙、CRF、心理痛苦風(fēng)險，降低患者的生活質(zhì)量[19]。

放療是利用電離輻射誘導(dǎo)癌細胞中雙鏈?DNA?斷裂，是治療局部前列腺癌公認的有效方法。本研究中，放療患者易發(fā)生CRF。放療造成放射性直腸炎（腹痛、惡心、嘔吐、血便、黏液便、里急后重感等癥狀）、放射性膀胱炎（尿急、尿頻、尿痛、血尿等癥狀）及性功能障礙，降低患者認知功能和自我管理能力，影響身心健康[20]。

本研究中，化療是前列腺癌患者CRF的風(fēng)險因素?；熢谝种颇[瘤細胞的同時，也對正常的組織、細胞造成損傷，引起骨髓抑制、機體免疫力下降、嚴(yán)重持續(xù)性胃腸道反應(yīng)后營養(yǎng)物質(zhì)丟失、水電解質(zhì)紊亂、周圍神經(jīng)病變，使機體功能衰弱、身心狀態(tài)惡化，從而加重患者疲乏[21]。

總之，前列腺癌患者CRF的發(fā)生率高，年齡、抑郁、ADT、放療、化療是CRF的獨立危險因素。構(gòu)建的列線圖模型能有效預(yù)測CRF的發(fā)生，可為臨床早期識別并進行干預(yù)提供重要的借鑒。

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