重型再生障礙性貧血合并白塞病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周晨婕 陳帥 李杭超 劉文賓 葉寶東

[摘要]?重型再生障礙性貧血（severe?aplastic?anemia，SAA）是一種免疫相關(guān)的以全血細(xì)胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，易引起嚴(yán)重感染和出血。白塞病（Behcet’s?disease，BD）目前歸類為多系統(tǒng)、自身免疫性血管炎，其特點(diǎn)是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍等。本文報(bào)道1例SAA合并BD的罕見病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討潛在的有效治療方法。

[關(guān)鍵詞]?再生障礙性貧血；白塞??；免疫失調(diào)；干細(xì)胞移植

[中圖分類號(hào)]?R552??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.029

再生障礙性貧血（aplastic?anemia，AA）是一種以全血細(xì)胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，重型再生障礙性貧血（severe?aplastic?anemia，SAA）起病急、進(jìn)展快，易引起嚴(yán)重出血和感染，是導(dǎo)致患者早期死亡的主要原因[1]。白塞?。˙ehcet’s?disease，BD）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前歸類為多系統(tǒng)、自身免疫性血管炎，其特點(diǎn)是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍及皮膚病變等[2-3]。SAA合并BD病情危重，臨床極為罕見，二者發(fā)病的共同機(jī)制尚不清楚，治療方案仍在不斷探究。本文現(xiàn)報(bào)道1例SAA合并BD的病例，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1??病例資料

患者，女性，63歲。因“發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少2個(gè)月余”于2021年7月14日入院。2021年5月2日患者體檢發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少（白細(xì)胞2.74×109/L，中性粒細(xì)胞1.46×109/L，血紅蛋白97g/L，血小板12×109/L），至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院被診斷為免疫性血小板減少癥，予糖皮質(zhì)激素、艾曲波帕等治療，血小板（15～20）×109/L；2021年6月2日患者血三系進(jìn)行性降低，反復(fù)發(fā)熱，至外院行多部位骨髓穿刺及活檢，提示造血組織增生較低下伴巨核細(xì)胞減少，排除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病等，診斷再生障礙性貧血，予環(huán)孢素、艾曲波帕、雄激素、免疫球蛋白、輸血、抗感染等聯(lián)合治療；2021年6月24日起患者先后出現(xiàn)口腔潰瘍、生殖器潰瘍，伴持續(xù)高熱，且抗感染治療無(wú)效，于2021年7月14日至浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診，既往否認(rèn)特殊病史。入院當(dāng)日患者高熱，體格檢查：體溫40.2℃，口腔及外陰局部見大小潰瘍、底部不平整，部分潰瘍?nèi)诤?，觸痛（+），四肢多處瘀點(diǎn)瘀斑，雙下肢輕度凹陷性水腫。查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.3×109/L，血紅蛋白61g/L，血小板計(jì)數(shù)18×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比0.28%。細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-6：31.34pg/ml，白細(xì)胞介素-10：6.75pg/ml，干擾素-γ（interferon-?gamma，INF-γ）：38.66pg/ml，T淋巴細(xì)胞亞群：T細(xì)胞（CD3+CD45+）百分?jǐn)?shù)83.22%，T輔助細(xì)胞（CD3+CD4+）百分?jǐn)?shù)57.22%，T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞比值2.45。紅細(xì)胞沉降率20mm/h。大便培養(yǎng)：大腸埃希菌消失，提示腸道菌群失調(diào)。免疫球蛋白、補(bǔ)體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體譜等陰性。肺部CT：兩肺散在炎癥可能，兩肺間質(zhì)廣泛增厚，兩側(cè)胸膜腔及心包少量積液。心電圖結(jié)果無(wú)異常。

患者診斷為SAA，皮膚科專家會(huì)診并依據(jù)2014年修訂的國(guó)際白塞病標(biāo)準(zhǔn)，本例患者口腔潰瘍、生殖器潰瘍各得2分，總分≥4分，故臨床診斷BD[4]。入院后接受甲潑尼龍（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170197，生產(chǎn)廠家：Pfizer?Inc.，規(guī)格40mg）40mg靜脈注射每日一次、沙利度胺片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，生產(chǎn)廠家：常州制藥有限公司，規(guī)格50mg）100mg口服每日一次，并予廣譜抗生素及抗真菌藥及環(huán)孢素、艾曲波帕、造血刺激因子等治療，患者發(fā)熱改善，口腔、生殖器潰瘍有所緩解。2021年7月27日復(fù)查骨髓常規(guī)及活檢：有核細(xì)胞增生低下，粒細(xì)胞：有核紅細(xì)胞=3.25∶1；粒系增生低下占6.5%；紅系增生低下占2.0%；淋巴細(xì)胞比例相對(duì)增高約占86.0%，形態(tài)正常；未見巨核細(xì)胞，血小板少見。“髂后上棘”骨髓活檢：骨髓增生極度低下，僅見個(gè)別造血細(xì)胞；間質(zhì)水腫，脂肪細(xì)胞增多。免疫組化染色結(jié)果：CD34（-）；CD117（-）；MPO、CD15（個(gè)別細(xì)胞+）；CD235a（+）；E-cad（-）；CD61（-）；CD20（-）；CD3（-）；CD138（-）。特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（-）、Perls（-）。染色體、流式細(xì)胞學(xué)均未見異常?；蛲蛔兒Y查發(fā)現(xiàn)主要突變基因DNMT3A，突變比例3.20%。其他突變基因：ATRX突變比例49.50%；CREBBP突變比例50.50%；FBXW7突變比例48.70%；MPL突變比例51.70%。

由于患者老齡且無(wú)合適供者，于2021年8月6日起行強(qiáng)化免疫抑制治療（immunosuppressive?therapy，IST）兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150136，生產(chǎn)廠家：Genzyme?Polyclonals，規(guī)格25mg）150mg?第1～4天、125mg?第5天靜脈注射+口服環(huán)孢素；2021年8月12日予臍帶血輸注治療，初始治療順利；2021年8月17日患者再次出現(xiàn)高熱，生殖器疼痛性潰瘍復(fù)發(fā)，炎癥指標(biāo)明顯升高，血培養(yǎng)檢出耐藥銅綠假單胞菌、耐藥熱帶念珠菌，皮膚創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)檢出耐藥銅綠假單胞菌，停用環(huán)孢素，先后予替考拉寧、依替米星、多黏菌素、莫西沙星抗菌治療，米卡芬凈、兩性霉素B抗真菌，生殖器潰瘍處予呋喃西林溶液沖洗，夫西地酸、糖皮質(zhì)激素軟膏外用等，患者熱峰下降，生殖器潰瘍部分好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)肛周潰瘍，考慮白塞病反復(fù)，2021年8月28日再次予沙利度胺100mg口服，每日一次，患者仍反復(fù)高熱，肛周潰瘍疼痛持久不愈，外周血象三系（白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.4×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.2×109/L，血紅蛋白57g/L，血小板計(jì)數(shù)14×109/L）未見明顯上升，并出現(xiàn)心房顫動(dòng)，患者及家屬放棄治療，于2021年9月1日自動(dòng)出院。

2??討論

SAA發(fā)病機(jī)制未完全闡明，目前主要認(rèn)為是自身反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的免疫破壞和造血微環(huán)境異常[1，5]，包括異?；罨腃D8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子如INF-γ、腫瘤壞死因子-α（tumour?necrosis?factor-alpha，TNF-α）等介導(dǎo)骨髓衰竭而發(fā)病。BD的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及環(huán)境和遺傳因素間復(fù)雜的相互作用，免疫失調(diào)在BD的發(fā)病中也起重要作用[6]。對(duì)SAA的一線治療包括IST、異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic?stem?cell?transplantation，allo-SCT）[5]。BD治療因受累部位和疾病嚴(yán)重程度而異，根據(jù)成人BD的管理建議，口腔、生殖器潰瘍通常一線選擇糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等，沙利度胺同樣被推薦治療口腔和生殖器潰瘍[7]。

本例患者診斷SAA合并BD，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、沙利度胺治療后體溫好轉(zhuǎn)、BD也緩解。后行IST聯(lián)合臍帶血輸注治療，初始過程順利，但患者骨髓緩解緩慢，且BD復(fù)發(fā)，以生殖器潰瘍、肛周潰瘍?yōu)橹?，反?fù)不愈的潰瘍合并感染，并發(fā)生菌血癥、敗血癥，雖及時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果予多黏菌素、依替米星聯(lián)合兩性霉素B治療，并予沙利度胺調(diào)節(jié)免疫，但療效不明顯，最終仍死于全血細(xì)胞減少伴BD復(fù)發(fā)所導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，治療以失敗告終。

既往有報(bào)道BD合并其他血液病如骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病，合并SAA報(bào)道較少。以“白塞病”“AA”等作為關(guān)鍵詞，在Pubmed、CNKI等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共7篇病例報(bào)道，共11例AA合并BD病例如下：Krecak等[8]報(bào)道1例診斷非SAA合并BD的65歲女性患者，使用激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)孢素治療6個(gè)月后獲得臨床緩解；徐艷等[9]報(bào)道1例慢性AA合并BD患者經(jīng)激素、沙利度胺、環(huán)孢素治療后，BD癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血細(xì)胞明顯上升；鄒晉梅等[10]報(bào)道1例慢性SAA并BD的24歲男性患者，經(jīng)激素、沙利度胺、益賽普（TNF-α抑制劑）及環(huán)孢素治療后BD癥狀消失、AA獲得部分緩解；Chung等[11]報(bào)道1例為確診活動(dòng)性腸白塞病2年后再診斷AA，即使采用大劑量激素聯(lián)合英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和沙利度胺卻未能得到很好的控制；Ahn等[12-13]的2篇回顧研究先后報(bào)道6例AA合并BD患者，其中2例伴有染色體異?；颊咴谔瞧べ|(zhì)激素或免疫抑制治療后仍有活動(dòng)性BD表現(xiàn)，后經(jīng)allo-SCT后均獲得臨床緩解。

allo-SCT可能為治療AA合并BD的可行方案。另有報(bào)道1例患者在12歲時(shí)首診為AA，31歲被診斷為骨髓增生異常綜合征后的10個(gè)月后又再次繼發(fā)腸道白塞病，初始予激素、美沙拉嗪和阿達(dá)利莫單抗治療均無(wú)效，后進(jìn)行無(wú)關(guān)供者的臍帶血干細(xì)胞移植后獲得痊愈，提示包括臍帶血干細(xì)胞在內(nèi)的allo-SCT可能是治療難治性BD的有效方法[14-15]。

綜上所述，本文介紹1例SAA合并BD罕見案例，IST或許難滿足治療需求。SAA有嚴(yán)重感染、出血風(fēng)險(xiǎn)，合并BD時(shí)病情更為危重，迄今為止對(duì)二者的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少，可能與T淋巴細(xì)胞免疫失調(diào)、促炎細(xì)胞因子過剩、核因子-κB通路過度活化介導(dǎo)的自身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等相關(guān)[16]?；诩韧咐仡?，allo-SCT不僅可使造血系統(tǒng)重建，甚或更具免疫重建的功能，因此allo-SCT可能具有治療SAA合并BD的潛力。

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（收稿日期：2022–10–28）

（修回日期：2023–01–26）