張乃金,崔淮星,曾仙月,孫 璇,王泓午
(天津中醫(yī)藥大學(xué) 公共衛(wèi)生與健康科學(xué)學(xué)院,天津 301617)
糖尿病足(diabetic foot,DF)是糖尿病的一種常見并發(fā)癥,患者多因周圍神經(jīng)與外周血管病變而產(chǎn)生足部感染與組織破壞。有研究表明,19% ~ 34%的糖尿病患者具有并發(fā)糖尿病足潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)[1]。DF 屬中醫(yī)“脫疽”“消渴脫疽”范疇,發(fā)于消渴之上,具有“本虛標(biāo)實(shí)、毒浸迅速、腐肉難去、新肌難生”的特點(diǎn)[2]。外洗法、藥敷法等中藥外治法在防治糖尿病足方面應(yīng)用廣泛,在臨床中具有療效突出、針對(duì)性強(qiáng)、方便經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)[3-4]。中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利庫(kù)作為專利數(shù)據(jù)查詢的權(quán)威平臺(tái),收錄了大量治療DF 的中藥外治專利復(fù)方。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),通過對(duì)中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析系統(tǒng)進(jìn)行檢索,分析總結(jié)治療糖尿病足的中藥外治專利復(fù)方的用藥規(guī)律,以期為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。
選取中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析系統(tǒng),以“發(fā)明名稱= ((糖尿病足 OR 脫疽 OR 消渴壞疽) AND (中藥 OR 中草藥 OR 中成藥 OR 中醫(yī) OR 復(fù)方 OR 組方 OR 方劑))”為檢索式進(jìn)行高級(jí)檢索,檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022 年9 月。
納入標(biāo)準(zhǔn):治療DF 的中藥外治專利復(fù)方。排除標(biāo)準(zhǔn):①僅為內(nèi)治法方藥;②藥物組成不明方藥;③民族醫(yī)藥處方;④與西藥聯(lián)用專利;⑤治療疾病為DF 合并其他疾病的方藥。
由兩位研究者獨(dú)立對(duì)專利信息進(jìn)行初篩并交叉核對(duì),按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入該專利。若有分歧,則由第三位研究者協(xié)助判斷。藥物組成相同的專利,僅保留一方。將最終納入專利信息錄入Excel 表中,錄入信息包括中藥名稱、性味歸經(jīng)、功效應(yīng)用、出現(xiàn)頻次等。錄入信息按照2020 年版《中國(guó)藥典》[5]進(jìn)行規(guī)范,以《中華本草》[6]和《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行補(bǔ)充。
運(yùn)用Excel 軟件對(duì)提取與規(guī)范的數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計(jì)、四氣五味及歸經(jīng)頻數(shù)分析;采用SPSS Modeler 18.0 軟件對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,并繪制核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖;采用SPSS statistics 26.0 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析,聚類結(jié)果以樹狀圖形式呈現(xiàn)。
共檢索出專利244 項(xiàng),經(jīng)過逐層篩選,最終共納入治療DF 的中藥外治專利127 項(xiàng),共涉及外治復(fù)方128 個(gè),中藥429 味,用藥總頻次為1 519,復(fù)方平均用藥12 味。
128 個(gè)外治復(fù)方共涉及429 味中藥,出現(xiàn)頻次≥10 的中藥共30 味,排名前3 位的分別為當(dāng)歸、紅花、乳香。其中清熱藥(10 味)、活血化瘀藥(7 味)、止血藥(4 味)為出現(xiàn)頻次最多的藥物類別,見表1。
表1 糖尿病足外治專利用藥頻次≥10 的中藥Tab.1 Traditional Chinese medicine with patent frequency ≥ 10 for external treatment of diabetes foot
分別統(tǒng)計(jì)429 味中藥的四氣五味及歸經(jīng)見圖1,四氣以寒(141 次)、溫(128 次)、平(109 次)為主;五味以苦(233 次)、辛(169 次)、甘(168 次)為主;歸經(jīng)以肝(209 次)、肺(145 次)、腎(113 次)、脾(113次)經(jīng)居多。
圖1 四氣五味及歸經(jīng)雷達(dá)圖Fig.1 Radar map of four natures and five flavors of drugs and meridian tropism distribution
關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘可找出藥物之間的強(qiáng)規(guī)則,設(shè)置參數(shù)中支持度是包含前項(xiàng)的記錄與總記錄的比值;置信度是包含前項(xiàng)同時(shí)包含后項(xiàng)的記錄數(shù)與所有含前項(xiàng)記錄數(shù)的比值,本研究選擇以最小支持度0.10、最小置信度0.65 進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[8]。共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則共19 個(gè),詳見表2。藥對(duì)以沒藥、黃柏-乳香;沒藥、紅花-乳香;沒藥、當(dāng)歸-乳香;丹參、川芎-黃芪多見。核心藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果見圖2。
圖2 糖尿病足外治專利前30 味核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram of top 30 core drugs for external treatment of diabetes foot
表2 糖尿病足外治專利用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.2 Association rules of patent drugs for external treatment of diabetes foot
采用系統(tǒng)聚類法對(duì)用藥頻次前30 的中藥進(jìn)行聚類分析[9],根據(jù)樹狀圖結(jié)果選擇度量間距為20 時(shí),可得到7 類藥物組成和2 個(gè)單味藥,見圖3。第1 類:乳香、沒藥、紅花、地榆、威靈仙、白及;第2 類:當(dāng)歸、甘草;第3 類:血竭、白芷、紫草、蜂蠟、冰片;第4 類:桂枝、雞血藤、赤芍、地黃、丹參、川芎、黃芪;第5 類:金銀花、蒲公英、延胡索;第6 類:三七、黃芩;第7 類:黃柏、大黃、黃連。兩個(gè)單味藥分別為連翹、苦參。
圖3 糖尿病足外治專利前30 味中藥聚類分析樹狀圖Fig.3 Cluster analysis tree diagram of top 30 drugs for external treatment of diabetes foot
中醫(yī)藥治療DF 具有悠久的歷史,早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“脫癰”的記載。歷代醫(yī)家認(rèn)為脫疽多屬正虛邪實(shí),病因主要為飲食不節(jié)、腎水虧虛、情志不暢及外傷等[10]?,F(xiàn)代醫(yī)家趙永昌認(rèn)為,DF 為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證,多因久病耗傷氣陰導(dǎo)致血瘀,復(fù)感外邪而致潰爛,故提出“補(bǔ)消法”治療DF[11]。郭勇英以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo),提出“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”的概念,從治療性血管新生、側(cè)支循環(huán)建立及微環(huán)境改善方面進(jìn)行防治[12]。
外治復(fù)方中高頻藥物前五分別為當(dāng)歸、紅花、乳香、黃柏、黃芪。當(dāng)歸為補(bǔ)血之圣藥,可用于癰疽瘡瘍、跌撲損傷。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸具有抗氧化、抗炎作用,亦可營(yíng)養(yǎng)與修復(fù)神經(jīng)[13-14]。紅花善于通利血脈、散瘀止痛,現(xiàn)代研究認(rèn)為紅花可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制氧化應(yīng)激損傷,促進(jìn)血管新生[15]。乳香活血定痛、消腫生肌,其含有的萜類化合物成分,可保護(hù)血管內(nèi)皮,改善血管重構(gòu)[16]。黃柏清熱燥濕、解毒療瘡,有研究表明,黃柏可提高TGF-β1 水平,降低基質(zhì)金屬蛋白酶9 活性,促進(jìn)DF 患者患足潰瘍愈合[17]。黃芪可補(bǔ)氣升陽(yáng)、托毒排膿、斂瘡生肌,其可促進(jìn)DF 潰瘍處成纖維細(xì)胞功能的恢復(fù),有益于側(cè)支循環(huán)建立而改善患肢血供[18]。排名前五的高頻藥物共有2類補(bǔ)虛藥、2 類活血化瘀藥和1 類清熱藥,辨證后合理使用,針對(duì)DF 患者的本虛可補(bǔ)其損耗之氣陰、調(diào)和其氣血;對(duì)于實(shí)邪可清熱燥濕、活血化瘀。
性味歸經(jīng)方面,外治復(fù)方中四氣以寒、溫為主,五味以苦、辛、甘為主??嗪咔鍩嵩餄?,可清除濕濁痰熱;辛溫者行氣行血,可活血化瘀、化腐生??;甘溫者補(bǔ)益和中,可補(bǔ)血生血、緩急止痛。歸經(jīng)以肝、肺、腎、脾經(jīng)居多?,F(xiàn)代醫(yī)家奚九一首創(chuàng)“筋疽”一詞,認(rèn)為筋屬肝,應(yīng)從肝論治[19];陳淑長(zhǎng)認(rèn)為氣血與肺關(guān)系密切,當(dāng)從肺論治[20];呂培文認(rèn)為DF 病位在腎、脾,當(dāng)調(diào)和氣血,注重氣血同治[21]。
用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中,藥對(duì)以沒藥、黃柏-乳香;沒藥、紅花-乳香;沒藥、當(dāng)歸-乳香;丹參、川芎-黃芪等多見,前后項(xiàng)藥物多為活血化瘀藥與補(bǔ)虛藥、清熱藥搭配。聚類分析中,共7 類核心藥物組合,臨床中患者脾虛生濕,久則化熱,濕熱纏綿屬氣分,久病則加重血分之瘀滯,組合1 中的乳香、沒藥、紅花、地榆、威靈仙、白及和組合7 中的黃柏、大黃、黃連,功效多為活血化瘀、清熱燥濕,可治療濕熱壅盛型DF;若肝腎虧虛,氣血不足無(wú)力推動(dòng)血脈運(yùn)行,組合2 中的當(dāng)歸、甘草和組合4 中的桂枝、雞血藤、赤芍、地黃、丹參、川芎、黃芪,功效多為活血化瘀、補(bǔ)氣補(bǔ)血,可治療氣虛血瘀型DF 和氣陰兩虛型DF;若火熱毒邪壅于血分,搏血為瘀,相合為患而瘀阻經(jīng)脈,組合3 中的血竭、白芷、紫草、蜂蠟、冰片,組合5 中的金銀花、蒲公英、延胡索和組合6中的三七、黃芩,功效多為活血化瘀、清熱解毒,可治療熱瘀互結(jié)型DF??梢娫贒F 治療中,活血化瘀法貫穿始終。根據(jù)DF 辨證的不同,可選擇不同的核心藥物組成進(jìn)行配伍。
中藥外治專利復(fù)方治療DF 以苦寒、辛溫及甘溫類藥物為主,多從肝、肺、腎、脾論治。用藥多為活血化瘀藥與補(bǔ)虛藥、清熱藥搭配,選用不同核心藥物進(jìn)行配伍可對(duì)濕熱壅盛型、氣虛血瘀型、氣陰兩虛型及熱瘀互結(jié)型DF 進(jìn)行治療。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),探討治療DF 中藥外治專利復(fù)方的核心用藥規(guī)律和藥物配伍關(guān)系,為糖尿病足的臨床用藥及外治法新藥開發(fā)提供借鑒。但本研究未對(duì)用藥劑量進(jìn)行分析,尚存在一定局限性。