國家中藥復(fù)方專利治療前列腺炎的配伍規(guī)律研究

徐小港，徐義峰，王 鈺，章德林*

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，江西 南昌 330004）

前列腺炎是指前列腺受到微生物等病原體感染或其他因素所引發(fā)的炎癥反應(yīng)，以排尿不適、尿道異常分泌物及盆腔部位疼痛為主要表現(xiàn)，易引起男性不育、性功能障礙等多種并發(fā)癥，影響患者身心健康。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生與不良生活習(xí)慣、特殊職業(yè)、精神壓力、季節(jié)變化及文化程度等因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明[1]。目前，臨床治療前列腺炎多以口服藥物為主，但由于前列腺特殊的解剖位置和薄膜屏障結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)入腺體組織內(nèi)發(fā)揮療效，因此病程纏綿，遷延難愈[2]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前列腺炎的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過程，初起多由濕、熱、瘀等邪毒所致，病久則易表現(xiàn)為以虛為主的虛實(shí)夾雜證，治療上多從腎虛、濕熱、瘀滯三個(gè)角度遣方用藥[3]。研究表明中醫(yī)藥治療前列腺炎方法多樣、療效肯定，在改善患者臨床癥狀及提高生活質(zhì)量方面均可發(fā)揮重要作用[4]。鑒于傳統(tǒng)中醫(yī)藥對前列腺炎治療的優(yōu)勢，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)構(gòu)建國家專利中藥治療前列腺炎方劑數(shù)據(jù)庫，對高頻藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析及因子分析，研究前列腺炎證治的用藥規(guī)律，以期為現(xiàn)代男性相關(guān)臨床疾病的診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄“國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局”主辦的國家專利數(shù)據(jù)庫（http://epub.sipo.gov.cn/），采用高級(jí)檢索功能，其中專利類型選擇“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，檢索時(shí)間（公布公告日）選擇“2011 年1 月1 日”至“2021年1 月1 日”，“文本-名稱”中依次填入“中藥and前列腺炎”“草藥and 前列腺炎”“中成藥and 前列腺炎”“中醫(yī)藥and 前列腺炎”進(jìn)行專利查詢，最終合并數(shù)據(jù)結(jié)果，檢索日期為2022 年1 月3 日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入國家專利數(shù)據(jù)庫中治療前列腺炎的全部中藥復(fù)方；②納入國家專利數(shù)據(jù)庫中治療前列腺炎的含中藥提取物專利；③專利項(xiàng)目的中藥組成具體；④中藥復(fù)方專利中藥物組成相同者僅記錄一次。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除灌腸、中藥坐墊、熱敷、坐浴、液體噴劑類的中藥復(fù)方專利；②排除飲品類、保健品類的中藥復(fù)方專利；③排除中藥復(fù)方專利中含有2020 年版《中國藥典》[5]、《中藥大辭典》[6]及《中藥學(xué)》[7]均不收錄的藥物。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化與數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

通過高級(jí)檢索功能共檢索到中藥復(fù)方專利433首，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終錄入312 首復(fù)方，由雙人獨(dú)立錄入，采取抽樣比對，減少誤差。根據(jù)2020 版《中國藥典》，對中藥名進(jìn)行規(guī)范，并以其性味、歸經(jīng)為主要參考，《中藥大辭典》作為補(bǔ)充，如：“白寇仁”規(guī)范為“白豆蔻”，“草河車”規(guī)范為“重樓”，“川穹”規(guī)范為“川芎”等。參照《中藥學(xué)》的分類標(biāo)準(zhǔn)錄入功效，將中藥提取物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的中藥。為使數(shù)據(jù)更加規(guī)范，將微苦、微溫等統(tǒng)一為苦、溫，證型名稱規(guī)范依據(jù)《中醫(yī)外科學(xué)》精濁篇，最終建立中藥復(fù)方專利治療前列腺炎的數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將規(guī)范后的藥物運(yùn)用Excel 2016 的數(shù)據(jù)透視表進(jìn)行中藥頻次、分類、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，采用IBM SPSS Modeler 18.0 中apriori 算法及“網(wǎng)絡(luò)圖”功能，對19 味高頻藥物（使用頻次≥40）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為55%，得到核心藥物組合。運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 對19 味高頻藥物（使用頻次≥40）提取公因子及進(jìn)行因子分析、采用組間聯(lián)接的方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 專利結(jié)果公布

經(jīng)篩選，共納入312 項(xiàng)可治療前列腺炎的中藥復(fù)方專利，專利公布時(shí)間為“2011 年1 月1 日”至“2021年1 月1 日”，專利公布時(shí)間及數(shù)量見圖1。

圖1 國家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利公布時(shí)間及數(shù)量分布Fig.1 The time and quantity distribution of patent publication of Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database

2.2 主治證型

將312 項(xiàng)中藥復(fù)方專利參照《中醫(yī)外科學(xué)》精濁篇，將證型分為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、氣滯血瘀證、腎陽虛損證、陰虛火旺證4 種，具體分布見表1。

表1 國家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利主治證型Tab.1 National patent database for the treatment of prostatitis compound patent indication types

2.3 單味藥頻次統(tǒng)計(jì)

對312 首中藥復(fù)方專利進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，共涉及藥物606 味，總頻次3 745 次，頻次≥30 的藥物共31 味，頻次最高的藥物為車前子（105 次），其次為黃柏（95 次），具體分布見表2。

表2 國家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利單味藥（頻次≥30）Tab.2 National patent database for the treatment of prostatitis Chinese medicine compound patent single medicine（frequency ≥ 30）

2.4 藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

對頻次≥5 的150 味藥物（累計(jì)頻次3 062 次，占總頻次81.76%）進(jìn)行藥物功效分類，并統(tǒng)計(jì)其頻次，其中排名前三的為清熱藥（693 次，22.63%）＞補(bǔ)虛藥（622 次，20.31%）＞利水滲濕藥（561 次，18.32%），詳見圖2。

圖2 國家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利功效分類（頻次≥5）Fig.2 Classification of patent efficacy of Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database（frequency ≥ 5）

2.5 藥物性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對頻次≥5 的150 味藥物進(jìn)行性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥性以寒（1 451 次，48.30%）、溫（793 次，26.40%）、平（627 次，20.87%）為主，見圖3A；藥味以甘（1 528次，31.32%）、辛（894 次，18.26%）、苦（876 次，18.11%）為主，見圖3B；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)前三的依次為膽經(jīng)（1 135 次，13.61%）、肝經(jīng)（1 065 次，12.77%）、胃經(jīng)（1 010 次，12.11%），見圖4。

圖3 國家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利性味分布Fig.3 The distribution of patented properties and flavors of traditional Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database

圖4 國家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利歸經(jīng)分布Fig.4 The distribution of patents of traditional Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database

2.6 核心藥物組合

運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對使用頻次≥40 的19 味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源（EXCEL）→類型→網(wǎng)絡(luò)”的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化“網(wǎng)絡(luò)圖”，見圖5。使用Apriori構(gòu)建數(shù)據(jù)模型，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為55%，最大前項(xiàng)數(shù)為3 等條件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到核心藥物組合7 種。所得藥物組合提升度均大于1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并按支持度降序排列，結(jié)果見表3。

表3 高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Tab.3 Association rule analysis among high-frequency drugs

2.7 高頻藥物因子分析

運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對19 味高頻藥物(使用頻數(shù)≥40)進(jìn)行因子分析，首先進(jìn)行KMO與Bartlett 的球形度檢驗(yàn)，結(jié)果得出KMO 值為0.664，Bartlett 的球形度檢驗(yàn)的χ2值為747.895（自由度為171），P= 0.000，數(shù)據(jù)具有較好的線性關(guān)系，故本數(shù)據(jù)可以進(jìn)行因子分析。分析時(shí)選取最大方差法旋轉(zhuǎn)，提取得到6 個(gè)公因子，累積方差貢獻(xiàn)率52.992%，并將藥物歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，公因子信息見表4，因子分析成分見圖6。

圖6 高頻藥物之間因子分析成分圖Fig.6 Factor analysis component diagram among high-frequency drugs

表4 公因子信息表Tab.4 Common factor information table

2.8 高頻藥物聚類分析

運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對19 味高頻藥物（使用頻數(shù)≥40）進(jìn)行聚類分析，采用組間聯(lián)接的聚類方法，選擇皮爾遜相關(guān)性，得到4 類多味藥物聚類組合：類1：萹蓄、生地黃、當(dāng)歸；類2：桃仁、紅花、丹參、赤芍、敗醬草；類3：王不留行、蒲公英；類4：茯苓、山藥、澤瀉、牡丹皮；聚類分析見圖7、表5。

圖7 高頻藥物聚類樹狀圖Fig.7 High-frequency drug clustering dendrogram

表5 高頻藥物聚類分析樹狀圖藥組提取Tab.5 High-frequency drug cluster analysis dendrogram drug group extraction

3 討論

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對治療前列腺炎的312項(xiàng)國家中藥復(fù)方專利進(jìn)行配伍規(guī)律分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，國家中藥復(fù)方專利治療前列腺炎以車前子、黃柏、丹參、當(dāng)歸、茯苓等使用較多。從用藥功效分類而言，主要為清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥，而清熱藥中以清熱利濕藥為主，藥味集中在甘、辛、苦，藥性多為寒、溫、平，可見“補(bǔ)泄并用（補(bǔ)虛藥-清熱藥、利水滲濕藥），陰陽同調(diào)（寒-溫）”是本病的主要用藥思路。在歸經(jīng)方面，多入膽、肝經(jīng)，肝與膽互為表里，?；椴∫?，若肝失疏泄、氣機(jī)不暢，則易致膽郁化熱[8]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則得到核心藥物組合7 種，其中，黃柏-敗醬草配伍使用，體現(xiàn)了清熱化濕、祛瘀止痛的治則，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃柏的有效活性成分鹽酸巴馬汀具有抗病毒、抗真菌感染的作用[9]，黃連堿和甲基黃連堿具有抗炎抗氧化的作用[10]；車前子-萹蓄則是八正散的主要藥物組合，車前子，善降泄，能別清濁、去濕熱，萹蓄有清熱利尿之功，二藥相伍，能起到利尿通淋、清熱瀉火的作用，研究亦表明八正散可通過AGE-RAGE、IL-17、Th17 信號(hào)通路治療慢性前列腺炎[11]。山藥與茯苓配伍，一陰一陽，一補(bǔ)一瀉，有“利水不傷正，補(bǔ)益不助邪”之功，研究發(fā)現(xiàn)，茯苓主要成分中的三萜類化合物，具有利尿的作用[12]，可有效減輕本病排尿異常的癥狀，對于急、慢性前列腺炎的治療均適用[13]；“茯苓-澤瀉-車前子”寓取茯苓澤瀉湯之意，體現(xiàn)了助脾運(yùn)、利水濕、清濕熱的用藥思路。

聚類分析與因子分析結(jié)果較為相似，故合并論述。聚類分析可分為4 組，因子分析共提取到6 個(gè)公因子，其中類1 與F3 組成皆為萹蓄、生地黃、當(dāng)歸，寓有龍膽瀉肝湯之意，具有清熱利濕、養(yǎng)血滋陰的功效。萹蓄，歸膀胱經(jīng)，可用于濕熱下注之證，配以生地黃、當(dāng)歸，使得瀉中有補(bǔ)、利中有滋，臨證加減尤其適用于濕熱蘊(yùn)結(jié)、津血虧虛的老年慢性前列腺炎患者。類2 與F1 相關(guān)，類2 中桃仁、紅花、丹參、赤芍、敗醬草加上王不留行便形成F1 組合，而類2 此5 味藥，便是現(xiàn)代制劑前列平膠囊的重要組成部分，具有清熱利濕、化瘀止痛之功，適用于濕熱瘀阻所致的前列腺炎患者；類3 為王不留行、蒲公英，前者活血通經(jīng)，后者清熱解毒、利尿通淋，兩者均歸肝經(jīng)，臨證靈活配伍，適用于瘀血阻滯，熱毒壅盛型前列腺炎患者；類4 與F2 組相似，類4 中茯苓、山藥、澤瀉、牡丹皮，為六味地黃丸組成部分，因無熟地黃、山茱萸，此4 味配伍體現(xiàn)以瀉為主，以補(bǔ)為輔的思路，可行清熱滲濕、補(bǔ)益脾陰之功，適用于陰虛火旺兼有濕邪的前列腺炎患者，而去牡丹皮加黃柏則是F2 組合，從清虛火轉(zhuǎn)為清實(shí)火，適用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)的前列腺炎患者；F4、F5 及F6 組合則是黃芪（補(bǔ)虛藥）-牛膝（補(bǔ)虛藥）、蒲公英（清熱藥）-菟絲子（補(bǔ)虛藥）-車前子（利水滲濕藥）、牡丹皮（清熱藥），注重“濕熱”“體虛”等證候要素。因子分析與聚類分析相互印證從而驗(yàn)證數(shù)據(jù)的可靠性。

4 結(jié)論

前列腺炎以清熱利濕解毒為主要治則，輔以疏肝解郁、活血化瘀、補(bǔ)腎填精，標(biāo)本兼治，內(nèi)外同調(diào)，達(dá)到祛邪不傷正、扶正不留邪的效果，本研究可為前列腺炎的臨床診療提供理論依據(jù)。