成人腹型偏頭痛病例報(bào)告及文獻(xiàn)綜述*

趙萬(wàn)年 焦 倩 焦勝先 李沙沙 賈亞晴 王賀波,,4△

（1 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050000；2 河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050000；3 河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，張家口 075000；4 河北省腦網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知障礙疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050000）

腹型偏頭痛(abdominal migraine, AM)是一種常見(jiàn)于兒童反復(fù)發(fā)作的特發(fā)性腹痛，伴血管舒縮、惡心、嘔吐等癥狀，持續(xù)2～72 小時(shí)，發(fā)作間期完全正常[1]。AM 常有偏頭痛相關(guān)病史，但腹痛發(fā)作期很少伴有頭痛，或僅伴有輕微頭痛，部分病人間歇期可有偏頭痛發(fā)作。1922 年Brams[2]報(bào)道了22例成年反復(fù)發(fā)作、病因未明的腹痛病例及診治特點(diǎn)，并最早提出AM 的診斷。隨后幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，AM 更常見(jiàn)于兒童，故而在國(guó)際頭痛分類(The International Classification of Headache Disorders,ICHD)第1 版和第2 版中將其歸類于兒童周期性綜合征。隨著成人AM 病例報(bào)道的增加和人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)的逐漸深入，2013 年ICHD-3 beta 版[3]將AM歸類于可能與偏頭痛有關(guān)的周期性綜合征，不再特指兒童。但目前成人AM 可能存在診斷不足的現(xiàn)象，早期明確診斷并給予規(guī)范的治療可以減少病人的痛苦，避免非必要的手術(shù)治療[4]。本研究報(bào)道了河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1 例根據(jù)ICHD-3 版[5]診斷為成人AM 病例，并總結(jié)分析既往文獻(xiàn)中報(bào)道病例的特征，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

方 法

1.文獻(xiàn)檢索

本系統(tǒng)綜述是根據(jù)PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)建議建立的。檢索范圍包括PubMed、Web of Science、LILACS、萬(wàn)方、維普及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.方法

將“成人”和“腹型偏頭痛”作為檢索詞。研究人群為診斷年齡≥18 歲的成年人。主要結(jié)果是臨床表現(xiàn)和主要治療方法及其有效性。分析自建庫(kù)以來(lái)至2023 年1 月5 日所有關(guān)于成人AM 的病例報(bào)告和/或綜述。兩位作者（趙萬(wàn)年和焦倩）分別通過(guò)標(biāo)題、摘要和全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并獨(dú)立選擇符合條件的研究，確定最終的納入文獻(xiàn)并提取以下數(shù)據(jù)：作者、年份、病例、年齡、性別、疼痛的臨床特征、相關(guān)伴隨癥狀和治療措施。不相關(guān)研究或重復(fù)研究被排除。

通過(guò)發(fā)作頻率或疼痛評(píng)分的客觀評(píng)估來(lái)評(píng)價(jià)急性期和預(yù)防性治療的效果。當(dāng)病人繼續(xù)忍受腹痛，且治療后沒(méi)有改善時(shí)，治療效果視作“無(wú)效”。當(dāng)疼痛得到緩解但不久又復(fù)發(fā)時(shí)，視為“部分緩解”。而當(dāng)治療后癥狀能有效緩解，且疼痛沒(méi)有再次出現(xiàn)時(shí)，則視為“良好”。有效率通過(guò)部分緩解或良好反應(yīng)的病人人數(shù)除以病人總數(shù)得到。

病例報(bào)告的研究質(zhì)量按照Murad 等[6]建議進(jìn)行評(píng)估，包括四個(gè)方面：案例選擇、暴露因素、因果關(guān)系和細(xì)節(jié)描述。根據(jù)建議對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行了總體評(píng)價(jià)，所有研究均具有良好的質(zhì)量。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用IBM SPSS Statistics 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的測(cè)量數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位間距）的形式表示。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以n(%) 的形式表示。

結(jié) 果

1.本院診斷的病例

病例：男性，44 歲，反復(fù)發(fā)作性腹痛2 年。每次發(fā)作持續(xù)約7～24 小時(shí)，每月發(fā)生1～10 次。病人既往因嚴(yán)重的腹部絞痛多次就診于急診科，且嘗試應(yīng)用過(guò)多種鎮(zhèn)痛藥物，均效果不佳。住院期間，多次發(fā)作腹痛，表現(xiàn)為全腹嚴(yán)重的彌漫性絞痛，左下腹尤重。腹痛發(fā)作時(shí)多伴有厭食和惡心，無(wú)畏光或畏聲，嘔吐后腹痛稍有緩解。既往有高血壓、2型糖尿病和慢性腎臟病病史。腹痛發(fā)作時(shí)查體顯示：腹部平坦而柔韌。全腹彌漫性壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，余查體無(wú)異常；發(fā)作間歇期查體無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。病人及其家屬否認(rèn)偏頭痛相關(guān)病史。

病人腹痛發(fā)作時(shí)給予間苯三酚（解痙劑）和曲馬多（鎮(zhèn)痛劑）治療，效果不佳。先后應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇、地佐辛、右美托咪定等藥物后，腹痛均未見(jiàn)明顯緩解。病人因腹痛接受了多項(xiàng)檢查：腹盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描、腹部彩超、胃鏡、腎血管彩超排除了腹盆腔器質(zhì)性病變；動(dòng)態(tài)腦電圖排除了腹型癲癇；胸腰段核磁共振成像排除了脊柱源性疼痛；尿卟啉、血漿卟啉類測(cè)定陰性，排除卟啉病；檢測(cè)胃泌素、胃泌素釋放肽前體，血漿、尿液甲氧基腎上腺素水平，血尿淀粉酶排除了胃泌素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺炎。最終通過(guò)多學(xué)科會(huì)診，診斷為AM。腹痛發(fā)作時(shí)給予口服苯甲酸利扎曲普坦5 mg、肌肉注射地西泮10 mg，用藥當(dāng)日腹痛癥狀較前緩解。后給予托吡酯（50 mg，每日2 次）、普瑞巴林（75 mg，每日2 次）和氟桂利嗪（10 mg，每晚1 次）進(jìn)行預(yù)防性治療。出院前病人未再出現(xiàn)腹痛發(fā)作。隨訪6 個(gè)月，病人對(duì)治療具有較好的依從性，在用藥期間沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。每月腹痛發(fā)作的次數(shù)降至2 次以下，且腹痛的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間均較前減少。

此病人及家屬均無(wú)偏頭痛相關(guān)病史，其腹痛特點(diǎn)符合ICHD-3 版中AM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)偏頭痛急性期和預(yù)防性治療，癥狀明顯緩解，成人AM 的診斷成立。

2.文獻(xiàn)檢索病例

共檢索到986 篇相關(guān)文獻(xiàn)。在去除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)619 篇。經(jīng)過(guò)初篩、復(fù)篩，24 篇病例報(bào)告和/或系統(tǒng)綜述符合納入標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)圖1）。最終的研究隊(duì)列包括24 篇文獻(xiàn)中的28 例病人[7～30]。對(duì)這些病例的人口學(xué)特點(diǎn)和臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

圖1 文獻(xiàn)篩選和病人納入的流程圖

3.成人AM 隊(duì)列研究

（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：所有病人的中位發(fā)病年齡為30.00 (29.50)歲，年齡范圍8～57 歲。中位診斷年齡為40.50 (25.00)歲，年齡范圍18～73 歲。其中5 例病人首次出現(xiàn)腹痛的時(shí)間在18 歲之前，分別為8、9、10、15、16 歲。由于本研究重點(diǎn)分析成人的AM，因此在后續(xù)分析中僅納入23 例發(fā)病年齡≥18 歲的病人。

本研究隊(duì)列中大多數(shù)成人AM 病例來(lái)自美國(guó)，只有2 例來(lái)自中國(guó)[28,30]。2018 年ICHD-3 版發(fā)布后，成人AM 病例報(bào)道明顯增加（見(jiàn)圖2）。本研究隊(duì)列中60.90% (14/23)的病人是女性，男女性別比例約為1:1.56。成人AM 中位發(fā)病年齡為37.00 (27.25)歲，年齡范圍19～57 歲。中位診斷年齡為46.00(24.00)歲，年齡范圍24～73 歲。僅2 例病人在發(fā)病1 年內(nèi)被診斷，延遲診斷的中位時(shí)間為3.50 (3.00)年，延遲最長(zhǎng)時(shí)間超過(guò)50 年。

圖2 2018 年ICHD-3 版發(fā)布后成人AM 病例報(bào)道明顯增加

23 例 成 人AM 中，17 例(73.91%) 病 人 存 在偏頭痛病史和/或家族史。13 例(52.52%)病人的親屬患有偏頭痛。其中，7 例病人的母親有偏頭痛病史，2 例病人的多個(gè)親屬曾被診斷為偏頭痛。7 例(30.43%)病人因反復(fù)腹痛接受了手術(shù)檢查或治療，包括2 例腹腔鏡手術(shù)，2 例闌尾切除術(shù)，1 例子宮切除術(shù)，1 例小腸切除術(shù)，以及1 例疑似憩室炎的手術(shù)。

（2）臨床特征：與兒童傾向于將任何腹痛定位于臍周、將腹痛描述為“只是酸痛”不同，成人能更加精確的描述腹痛部位和性質(zhì)，如臍周(23.81%)、上腹部(23.81%)、左下腹(23.81%)等，鈍痛(33.33%)、絞痛(26.67%)、壓痛(20.00%)等。而腹痛程度在兒童和成人中的描述一致，均為中度至重度。2 例病人存在腹痛進(jìn)行性加重的現(xiàn)象。與嚴(yán)重的主觀癥狀形成鮮明對(duì)比的是，大多數(shù)病人的體格檢查正常。

本研究隊(duì)列中，成人AM 腹痛發(fā)作期73.91%的病人僅表現(xiàn)腹痛。腹痛伴隨頭痛的病人，其頭痛發(fā)作的時(shí)程較腹痛短，且包含在腹痛時(shí)程之中，兩者常常并行發(fā)生，但并非每次腹痛發(fā)作均伴隨頭痛的出現(xiàn)。僅2 例報(bào)告了腹部以外的放射痛：1 例病人有背部疼痛，另1 例自覺(jué)胸骨后燒灼感。在精確描述發(fā)作頻率的17 例病人中，13 例病人發(fā)作少于每月4 次，2 例病人每周至少發(fā)作1 次，2 例病人幾乎每日都有發(fā)作。

有1/3 病人存在已知的誘因，包括壓力、酒精、睡眠不足、饑餓、疲勞、食物等，上述因素與偏頭痛發(fā)作的常見(jiàn)誘因一致。約1/4 的成人AM 在腹痛前出現(xiàn)了先兆癥狀，包括感覺(jué)異常、疼痛（如頭部、肩胛骨或胸部）、潮紅或惡心。95.45%（21 例）成人AM 伴有惡心，86.36%（19 例）伴嘔吐，其他常見(jiàn)伴隨癥狀包括厭食、頭痛、畏光和畏聲。少見(jiàn)伴隨癥狀包括體重減輕、發(fā)作后疲勞、腺體分泌增加、心動(dòng)過(guò)速、視聽(tīng)和嗅覺(jué)異常。成人AM 的特點(diǎn)分析詳細(xì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 成人AM 的特點(diǎn)分析 (n = 23)

（3）治療效果：在評(píng)價(jià)單藥或藥物聯(lián)合使用的療效時(shí)（包括急性期和預(yù)防性治療），選擇至少在3 例病人中使用過(guò)的藥物進(jìn)行評(píng)估。為了避免高估藥物療效，充分考慮病人既往無(wú)效用藥的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曲普坦類藥物的總有效率可達(dá)到88.89%，其中利扎曲普坦和依來(lái)曲普坦100%有效，盡管1例病人對(duì)舒馬曲普坦治療無(wú)反應(yīng)，但通過(guò)偏頭痛預(yù)防性治療降低了腹痛發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度[15]。非甾體抗炎藥總有效率為80%。大多數(shù)偏頭痛預(yù)防性藥物如抗驚厥藥（托吡酯）、β-受體阻滯劑和抗抑郁藥，可以有效地控制AM 發(fā)作，有效率超過(guò)80%。本隊(duì)列研究中，半數(shù)病人采用單藥治療有效(n= 11)，最常使用的是抗驚厥藥物(n= 5)。兩種或兩種以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療的病人占52.17%，最終同樣獲得了良好的預(yù)防AM 發(fā)作效果（見(jiàn)表2）。

表2 成人AM 的用藥情況*

討 論

早在100 多年前，就有學(xué)者注意到了腹痛和偏頭痛的關(guān)系。1922 年Brams[2]對(duì)22 例成年發(fā)病的腹痛病人進(jìn)行了報(bào)道，這些病人具有偏頭痛病史或家族史，其腹痛發(fā)作呈周期性，間歇期正常，經(jīng)排查無(wú)器質(zhì)性疾病。多數(shù)病人抗偏頭痛治療明顯緩解而應(yīng)用其他處理無(wú)效。根據(jù)以上病例特點(diǎn)，Brams首次提出“腹型偏頭痛(AM)”這一術(shù)語(yǔ)，并將之分為三型，即普通型AM，偏頭痛伴腹痛或腹痛為偏頭痛的唯一表現(xiàn)；變異型AM，偏頭痛發(fā)作和周期性腹痛交替但不同時(shí)出現(xiàn)；不規(guī)則型AM，周期性腹痛伴嘔吐，而腹痛較輕。此后兒童AM 病例和研究時(shí)有報(bào)道，但成人AM 并沒(méi)有引起更多關(guān)注。按照ICHD-3 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Brams 提出的普通型AM中，偏頭痛伴有腹痛病人可直接診斷偏頭痛，而腹痛為唯一表現(xiàn)的普通型AM 和變異型AM 均符合ICHD-3 的AM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用ICHD-3 診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)23 例成人AM 的臨床表現(xiàn)和療效進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成人AM 男女性別比約為1:1.56，中位發(fā)病年齡為37 歲，中位診斷年齡為46 歲。73.91%成人AM 存在偏頭痛病史或家族史。與兒童相比，成人AM 對(duì)腹痛性質(zhì)和部位的描述更加精確，其腹痛多為中重度臍周、上腹部和左下腹的鈍痛、絞痛或壓痛。發(fā)作期和間歇期體格檢查和相關(guān)輔助檢查無(wú)異常。73.91%病人發(fā)作期僅表現(xiàn)腹痛。惡心、嘔吐為成人AM最常見(jiàn)的伴隨癥狀，其次是厭食、頭痛、畏光和畏聲。規(guī)范性偏頭痛急性期治療和預(yù)防性治療可有效控制病人腹痛。

AM 目前已被胃腸病學(xué)界認(rèn)可，并作為兒童功能性胃腸道疾病的一個(gè)類型，列入功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs) 羅馬III和IV 診斷標(biāo)準(zhǔn)。ICHD-3、FGIDs 羅馬III 和IV 診斷標(biāo)準(zhǔn)均需排除器質(zhì)性病因后才可考慮兒童AM 的診斷。有研究顯示FGIDs 和兒童、成人偏頭痛聯(lián)系密切，32%的兒童和青少年偏頭痛病人同時(shí)符合FGIDs 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[31]，而80.9%的成年偏頭痛病人在過(guò)去1 年出現(xiàn)過(guò)特發(fā)性上腹痛，25.5%為功能性周期性腹痛，明顯高于健康對(duì)照組[32]。Helgeland等[33]發(fā)現(xiàn)33%的兒童腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)病人合并AM。一項(xiàng)387 例成人偏頭痛研究發(fā)現(xiàn)，35.9%出現(xiàn)過(guò)腹痛或腹部不適，其中超過(guò)一半的病人經(jīng)偏頭痛預(yù)防性治療腹痛癥狀改善[34]；另一項(xiàng)研究中，47%的成年IBS 病人伴有頭痛[35]。以上研究提示，腹痛相關(guān)FGIDs 與兒童AM、偏頭痛有關(guān)，可能具有共同的病理生理機(jī)制。FGIDs 羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)亦認(rèn)同兒童AM 和偏頭痛密切聯(lián)系的觀點(diǎn)，雖然其III 和IV 中的AM診斷標(biāo)準(zhǔn)并不包含成年病人，但作為偏頭痛一種類型，成人AM 理論上可能與腹痛相關(guān)FGIDs 存在聯(lián)系。遺憾的是，兩者之間的關(guān)系目前尚未見(jiàn)研究報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

惡心、嘔吐、畏光和畏聲為偏頭痛的典型伴隨癥狀。本隊(duì)列研究中所有病人均具有明確的消化系統(tǒng)癥狀，約90%的病人伴有惡心嘔吐，但很少伴隨排便頻率或糞便性狀的改變。本隊(duì)列中43.5%（10例）病人存在一個(gè)或多個(gè)非消化系統(tǒng)癥狀。畏光、畏聲常在腹痛的前半程出現(xiàn)，而頭痛多伴隨腹痛的整個(gè)時(shí)程。由于AM 發(fā)作時(shí)病人多表現(xiàn)中重度腹痛，伴隨的畏光、畏聲和頭痛癥狀可能會(huì)被掩蓋。因此，對(duì)腹痛相關(guān)的FGIDs 病人疑似AM 時(shí)，針對(duì)病人非消化系統(tǒng)伴隨癥狀的問(wèn)詢顯得尤為重要。

成人AM 的顯著特點(diǎn)是周期性腹痛。病人可能多就診消化科或胃腸外科，而臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)知存在不足，故往往造成AM 診斷延誤。本隊(duì)列研究中，大多數(shù)成人AM 從發(fā)病到確診需要數(shù)年時(shí)間，延遲診斷的中位時(shí)間為3.50 (3.00)年，其中1 例病人在發(fā)病50 余年后才得以確診[26]。臨床上為了排除繼發(fā)性腹痛和明確診斷，甚至可能進(jìn)行有創(chuàng)性檢查治療。本隊(duì)列研究中即有7 例(30.4%)病人接受了手術(shù)，但術(shù)中未發(fā)現(xiàn)任何異常，而應(yīng)用抗偏頭痛治療后病人腹痛癥狀得到改善，最終確診AM。成人AM 多有偏頭痛病史或家族史。本隊(duì)列研究中，73.91%成人AM 存在偏頭痛病史和/或家族史。是否將偏頭痛病史或家族史納入診斷標(biāo)準(zhǔn)有待研究，但對(duì)于不明原因周期性腹痛病人進(jìn)行偏頭痛相關(guān)病史的問(wèn)詢尤為重要，這可能是成人AM 診斷的一條寶貴線索。

成人AM 的急性期治療或預(yù)防性用藥尚無(wú)循證學(xué)依據(jù)，目前的治療仍以病例報(bào)告的經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)。本研究顯示曲普坦類藥物治療成人AM 急性發(fā)作的總有效率高達(dá)到88.89%，非甾體抗炎藥有效率亦可達(dá)80%。對(duì)于不明原因周期性腹痛病人，在進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑u(píng)估并排除藥物禁忌后，進(jìn)行曲普坦類藥物試驗(yàn)性治療不失為一種合理的選擇。一方面，可以作為一項(xiàng)鑒別方法以區(qū)分成人AM 和其他不明原因的周期性腹痛；另一方面可能會(huì)避免進(jìn)一步的過(guò)度檢查和不必要的侵入性操作。

本研究中未對(duì)兒童AM 轉(zhuǎn)歸進(jìn)行研究，但篩查期檢索到5 例AM 病人首次出現(xiàn)腹痛的時(shí)間在18歲之前，而成年后仍有腹痛發(fā)作。Dignan 等[36]分析了54 例兒童AM 病人確診10 年后的數(shù)據(jù)，39%的病人青年后期仍有腹痛發(fā)作，而61%（33 例）的AM 兒童在青年后期腹痛癥狀自行緩解，其中63.64%的病人表現(xiàn)為偏頭痛或既往偏頭痛發(fā)作，提示兒童AM 多延續(xù)為成年后的偏頭痛發(fā)作，并且此觀點(diǎn)目前已達(dá)共識(shí)。

本研究存在的不足：首先，本隊(duì)列研究中成人AM 病例數(shù)少，均為回顧性研究所獲得，可能會(huì)造成回顧性偏倚。其次，病人年代跨度大，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，雖然最終按照ICHD-3 作為納入標(biāo)準(zhǔn)，但由于癥狀報(bào)告不一致、內(nèi)容不全面，可能會(huì)造成選擇性偏倚。

綜上所述，成人AM 對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)是一個(gè)復(fù)雜的診斷挑戰(zhàn)，延遲診斷和非必要有創(chuàng)性檢查和手術(shù)可能會(huì)增加病人的痛苦。對(duì)于成人反復(fù)發(fā)作不明原因周期性腹痛或腹痛相關(guān)FGIDs，應(yīng)該考慮到AM 的可能。在病史詢問(wèn)時(shí)尤其應(yīng)重視畏光、畏聲、頭痛等非消化系統(tǒng)癥狀，以及偏頭痛病史和家族史。在進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估并排除藥物禁忌后可以將曲普坦類藥物作為一項(xiàng)試驗(yàn)性治療方法。提高對(duì)成人AM的認(rèn)識(shí)并早期識(shí)別尤為重要，規(guī)范性偏頭痛急性期治療和預(yù)防性治療可有效控制病人腹痛，提高病人生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。