STEMI患者PCI術前血清NRG-1含量預測慢血流或無復流的研究

王坤 王磊 許林艷

經皮冠狀動脈介入術（Percutaneous coronary intervention，PCI）是治療急性ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）的有效手段，能夠迅速再通冠脈、恢復心肌血供、挽救瀕死心肌。雖然PCI 的療效確切，但是受到缺血再灌注損傷、微血管內皮功能障礙、微血栓形成等因素的影響，部分STEMI 患者會在PCI 術后出現(xiàn)慢血流或無復流，不利于恢復缺血心肌的血流灌注并增加預后不良的風險［1-2］。因此，早期評價STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的發(fā)生風險并進行個體化干預具有重要意義。神經調節(jié)蛋白-1（Neuregulin-1，NRG-1）是表皮生長因子家族的成員，對心肌細胞、內皮細胞均具有保護作用［3-4］。相關的基礎研究證實缺血再灌注損傷對冠狀動脈微血管內皮細胞中NRG-1 的合成和釋放具有抑制作用，減少的NRG-1進一步加重心肌損害及微血管內皮損害［5］。本研究將NRG-1 作為血清標志物，分析了NRG-1 對STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年2 月至2022 年5 月 在儀征市人民醫(yī)院接受急診PCI 治療的STEMI 患者作為研究對象，納入標準：①符合STEMI 的診斷標準［6］；②起病時間＜12 h；③接受急診PCI 并植入藥物洗脫支架；④臨床資料完整。排除標準：①既往有心肌梗死、心力衰竭、心肌炎等病史②合并凝血功能異常、免疫系統(tǒng)異常、惡性腫瘤等；③合并肝腎費原發(fā)疾病。共納入85 例STEMI 患者，根據(jù)PCI 后是否發(fā)生慢血流或無復流分為血流正常的觀察組（15 例）以及發(fā)生慢血流或無復流的對照組（70例）。兩組間一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究取得患者或家屬知情同意，獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組間一般資料的比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組間一般資料的比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

1.2 慢血流或無復流的評價標準

參照指南［6］，根據(jù)PCI 后TIMI 血流分級來評價慢血流或無復流，TIMI 0 級為無灌注或無血流，1 級為造影劑可部分通過病變部位、但不能填充冠脈遠端，2 級為造影劑可部分通過病變部位、充盈冠狀動脈遠端、但造影劑進入冠脈遠端并清除的速度比正常慢，3 級為造影劑能迅速進入冠脈遠端并迅速清除。TIMI 分級0～2 級為慢血流或無復流、3 級為正常血流。

1.3 觀察指標

PCI 術前采集STEMI 患者的外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清NRG-1 的含量，采用流式細胞術檢測循環(huán)血內皮微粒（Endothelial microparticles，EMPs）水平，采用血常規(guī)儀檢測白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、血紅蛋白含量（Hemoglobin，Hb）、血小板計數(shù)（Platelet，PLT），采用生化分析儀檢測隨機血糖、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、磷酸肌酸激酶同工酶（Phosphocreatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac tropo-nin I，cTnI）、腦鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）的水平。PCI 術中觀察總缺血時間、支架總長度、支架數(shù)量、是否進行支架后擴張。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，慢血流或無復流的影響因素采用logistic 回歸分析，血清NRG-1含量預測慢血流或無復流的價值采用ROC 曲線分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組STEMI 患者血清NRG-1 含量、EMPs 水平的比較

觀察組STEMI 患者的血清NRG-1 含量低于對照組，EMPs 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組STEMI 患者血清NRG-1 含量、EMPs 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum NRG-1 content and EMPs level between two groups of STEMI patients（±s）

表2 兩組STEMI 患者血清NRG-1 含量、EMPs 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum NRG-1 content and EMPs level between two groups of STEMI patients（±s）

2.2 STEMI 患者血清NRG-1 含量與EMPs 水平的相關性

STEMI 患者血清NRG-1 含量與EMPs 水平具有負相關關系（r=-0.506）（P＜0.05）。

2.3 兩組實驗室指標及冠脈造影指標的比較

觀察組STEMI 患者支架總長度、CRP 水平高于對照組，支架后擴張比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組間支架≥2 枚比例、總缺血時間、WBC、Hb、PLT、隨機血糖、TC、TG、CK-MB、cTnI、BNP的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩照組實驗室指標及冠脈造影指標的比較［（±s），n（%）］Table 3 omparison of laboratory indexes and coronary angiography indexes between two groups［（±s），n（%）］

表3 兩照組實驗室指標及冠脈造影指標的比較［（±s），n（%）］Table 3 omparison of laboratory indexes and coronary angiography indexes between two groups［（±s），n（%）］

2.4 STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的影響因素分析

在logistic 回歸模型中以STEMI 患者PCI 后是否發(fā)生慢血流或無復流作為因變量，以2 組間比較有統(tǒng)計學差異的因素支架總長度、支架后擴張、CRP、NRG-1、EMPs 作為自變量進行回歸分析，結果顯示：支架后擴張、NRG-1、EMPs 是STEMI 患者PCI 后發(fā)生慢血流或無復流的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表4 STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的影響因素分析Table 4 Analysis of influencing factors of slow blood flow or no reflow in STEMI patients after PCI

2.5 血清NRG-1 含量預測STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的ROC 曲線分析

采用ROC 曲線分析血清NRG-1 含量預測STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的價值，曲線下面積為0.884（95%CI：0.786～0.982），根據(jù)約登指數(shù)最大值確定血清NRG-1 含量預測STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的最佳截斷值為11.23，該截斷值對應的靈敏度和特異度分別為91.43%和80.00%。見圖1。

圖1 血清NRG-1 含量預測STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of serum NRG-1 content predicting slow flow or no reflow after PCI in STEMI patients

3 討論

慢血流或無復流是急診PCI 治療STEMI 的常見不良事件，發(fā)生率約15-20%［7-9］。本研究中85 例STEMI 患者接受急診PCI，共15 例發(fā)生慢血流或無復流、發(fā)生率17.65%。慢血流和無復流表現(xiàn)為PCI 治療STEMI 后即使梗死相關血管的管腔通暢、但缺血區(qū)仍未獲得充分的血流灌注，不僅影響PCI 的治療效果，還增加惡性心律失常、心源性猝死、再發(fā)心肌梗死等不良心血管事件的發(fā)生風險，因此需要早期篩查慢血流或無復流的高危STEMI患者并進行積極防治。

隨著近些年分子生物學研究的進步，慢血流或無復流相關分子機制的研究也不斷深入，缺血再灌注損傷、微血管內皮功能障礙、微血栓形成等因素與慢血流及無復流的發(fā)生密切相關，同時上述因素還與炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡等存在關聯(lián)［10-12］。根據(jù)慢血流或無復流所涉及的生物學環(huán)節(jié)及相關分子進行分析，有助于發(fā)現(xiàn)評估慢血流或無復流發(fā)生風險的分子標志物。有研究報道，同型半胱氨酸、內皮特異性分子、EMPs 等內皮功能障礙相關指標對PCI 后慢血流或無復流具有預測價值［13］，提示內皮功能障礙可能在慢血流或無復流的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，相關的分子機制可能是冠脈微血管內皮功能障礙導致了微血栓形成、微循環(huán)障礙，進而導致了慢血流和無復流的發(fā)生。

NRG-1 是具有內皮細胞和心肌細胞保護作用的細胞因子，主要來源于內皮細胞，在STEMI 的發(fā)生發(fā)展中與缺血缺氧、缺血再灌注等生物學環(huán)節(jié)關系密切。NRG-1 具有細胞保護的生物學功能，能夠在缺血缺氧、缺血再灌注過程中減輕心肌和內皮損害［14-15］；而缺血缺氧、缺血再灌注所造成的內皮損害會抑制NRG-1，進而削弱NRG-1 的保護作用、加重相應的心肌和內皮損害［16］。本研究結果提示STEMI 發(fā)病后NRG-1 降低與PCI 后慢血流或無復流的發(fā)生有關，導致NRG-1 降低的可能因素包括缺血缺氧、炎癥反應、氧化應激等對冠脈內皮的損害，NRG-1 降低則會削弱其內皮保護作用、進而加重冠脈微血管內皮損害并導致慢血流或無復流的發(fā)生。

EMPs 是反映內皮損害的指標，內皮在缺血缺氧、炎癥反應、氧化應激等因素的刺激下發(fā)生損傷，EMPs 釋放增加［17］。本研究均證實EMPs 增多與PCI 后慢血流或無復流的發(fā)生有關，這一結果也印證了內皮損害與慢血流或無復流的關系。進一步進行相關性分析，結果顯示：STEMI 患者的血清NRG-1 含量與EMPs 水平呈負相關，提示STEMI 發(fā)病過程中NRG-1 含量降低與內皮功能損害加重之間存在密切關聯(lián)，NRG-1 降低可能加重內皮損害、內皮損害又會進一步減少NRG-1 的釋放。最后，本研究還通過logistic 回歸分析和ROC 曲線分析對STEMI 患者血清NRG-1 含量預測慢血流或無復流的價值進行了分析，結果顯示血清NRG-1 含量是發(fā)生慢血流或無復流的影響因素且對慢血流或無復流具有預測價值。

綜上所述，STEMI 患者PCI 后慢血流或無復流的發(fā)生與血清NRG-1 含量降低、EMPs 增多有關，血清NRG-1 含量與EMPs 呈負相關；血清NRG-1 是PCI 后慢血流或無復流影響因素且對慢血流或無復流具有預測價值。以上結果為今后深入認識內皮損害在慢血流或無復流中的作用提供了新思路，也為篩查慢血流或無復流提供了新的標志物。