克巖膠囊聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌病人的療效及對(duì)糖類抗原199、癌胚抗原水平的影響

焦亞龍，任艷紅，張亞芹，沈麗賢

作者單位：1河北中醫(yī)肝病醫(yī)院內(nèi)一科，河北 石家莊 050800；2灤州市中醫(yī)醫(yī)院推拿康復(fù)科，河北 灤州063700

原發(fā)性肝癌臨床病死率較高，為常見的肝臟疾病，該病發(fā)病隱匿且迅速，對(duì)病人肝臟危害較大，可使病人的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響［1］。該病發(fā)病初期癥狀不明顯，故早期難以診斷，發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期［2］。原發(fā)性肝癌可使病人肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死，并使肝臟纖維組織增生，影響病人的呼吸消化與代謝，病人代謝異常可大量物質(zhì)在肝臟堆積，加重病人病情，并使病人痛苦增加［3］?？藥r膠囊為復(fù)方制劑，可活血通絡(luò)、祛瘀軟堅(jiān)。介入治療為非外科治療肝癌的首選方法，其創(chuàng)傷小、給病人帶來(lái)較輕痛苦，可延長(zhǎng)病人生命，減輕病人肝衰竭與臨床癌癥癥狀［4-5］。目前臨床上關(guān)于兩者結(jié)合使用的報(bào)道甚少，缺乏有效依據(jù)。故在本研究中，分析克巖膠囊與介入治療結(jié)合使用對(duì)原發(fā)性肝癌病人的臨床療效，為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年8 月至2021 年8 月河北中醫(yī)肝病醫(yī)院收治的176例原發(fā)性肝癌病人作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各88例。對(duì)照組男53例，女35例，年齡范圍26～77 歲，年齡（48.93±25.50）歲；TNM 分期：Ⅰ期15 例，Ⅱ期60 例，Ⅲ期13 例，研究組男57 例，女31 例，年齡范圍25～76 歲，年齡（47.98±25.51）歲；TNM 分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期57例，Ⅲ期15例。兩組病人資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（性別：χ2=0.39，P=0.533；年齡：t=0.25，P=0.805；TNM 分期：χ2=0.17，P=0.680），具有可比性。病人或其近親屬知情同意，本研究獲河北中醫(yī)肝病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審字第KYLS1902-003）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病人符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）［6］中對(duì)于原發(fā)性肝癌的診治標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計(jì)生存期＞2個(gè)月；研究前2個(gè)月未接受治療；腎功能正常；精神狀態(tài)良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人造血系統(tǒng)異常；對(duì)克巖膠囊過(guò)敏；處于妊娠哺乳期。

1.2 方法對(duì)照組病人進(jìn)行介入治療，進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）手術(shù)，使病人處于仰臥位，進(jìn)行常規(guī)消毒鋪巾，對(duì)病人進(jìn)行局部麻醉，采用Seldinger 技術(shù)對(duì)病人進(jìn)行右股動(dòng)脈穿刺，將5F 導(dǎo)管鞘植入，并使用5F cook肝管插入肝總動(dòng)脈造影，用以明確腫瘤位置、大小、數(shù)量、供血血管及有無(wú)靜脈、肝靜脈栓與肝動(dòng)脈、靜脈瘺。必要時(shí)使用3F微導(dǎo)管注入化療藥物，使用表柔比星10～20 mg 與超液化碘油混合栓塞腫瘤靶血管，液化碘油沉積密實(shí)時(shí)停止。治療結(jié)束后進(jìn)行保肝、水化、止吐、護(hù)胃及能量支持等處理。研究組病人介入治療同對(duì)照組，術(shù)后加用克巖膠囊治療（河北中醫(yī)肝病醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號(hào)Z20050539，批次20190701，規(guī)格0.4 克∕粒），7 粒∕次，2次∕天。28天為1療程，治療3療程。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1纖溶功能檢測(cè) 采集治療前后所有病人清晨8 點(diǎn)空腹靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r∕min 離心處理10 min，分離上層血清，保存于-80 ℃，待用。P-選擇素、血管性血友病因子（vWF）、尿激酶型纖維酶原激活物（uPA）、纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。將試劑存放于25 ℃室溫中，后在每孔加入100 μL 標(biāo)準(zhǔn)品和樣品，室溫下保持4 ℃輕微搖晃過(guò)夜，后將孔中液體倒去，使用1×Wash Sohltion 進(jìn)行清洗，清洗后每孔加入100 μL 1×Detation Antibody，室溫下輕微搖晃1 h，后將孔中液體倒去，重復(fù)之前清洗方式，清洗后每孔加入100 μL Streptavidin solution，室溫下輕微搖晃45 min，后將孔中液體倒去，重復(fù)之前清洗方式，之后在每個(gè)孔加入50 μL Stop Solution（Iterm I），立即在450 nm 波長(zhǎng)下檢測(cè)，查出P-選擇素、vWF、uPA、PAI表達(dá)水平。檢測(cè)試劑盒由上海凈信實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司提供。

1.3.2凝血功能檢測(cè) 采集治療前后所有病人清晨8 點(diǎn)空腹靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r∕min 離心處理10 min，分離上層血清，保存于-80 ℃，待用。采用全自動(dòng)血凝儀（北京普利生儀器有限公司，型號(hào)C2000-A）對(duì)病人凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（Fbg）、部分凝血活酶（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3T 細(xì)胞亞群檢測(cè) 采集治療前后所有病人清晨8 點(diǎn)空腹靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r∕min 離心處理10 min，分離上層血清，保存于-80 ℃，待用。使用流式細(xì)胞儀（北京中科盟科技有限公司，BD Accuri C6）檢測(cè)病人CD3、CD4、CD8、CD4∕CD8表達(dá)水平。

1.3.4糖類抗原199、癌胚抗原水平檢測(cè) 采集治療前后所有病人清晨8 點(diǎn)空腹靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r∕min 離心處理10 min，分離上層血清，保存于-80 ℃，待用。采用化學(xué)發(fā)光儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，UniCel DxI800）檢測(cè)糖類抗原199、癌胚抗原水平。

1.3.5治療效果評(píng)價(jià)［7］根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定病人治療后療效，顯效：肋下疼痛、惡心、發(fā)熱、腹脹、乏力等癥狀減輕≥2∕3。有效：肋下疼痛、惡心、發(fā)熱、腹脹、乏力等癥狀減輕≥1∕3，無(wú)效：肋下疼痛、惡心、發(fā)熱、腹脹、乏力等癥狀未減輕?？傆行?（顯效+有效）∕總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人治療前后纖溶功能對(duì)比兩組病人治療前P-選擇素、vWF、uPA、PAI 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后P-選擇素、vWF、uPA、PAI 水平降低，且研究組降低幅度較大（P＜0.05）。見表1。

表1 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后纖溶功能對(duì)比∕

表1 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后纖溶功能對(duì)比∕

注：vWF為血管性血友病因子，uPA為尿激酶型纖維酶原激活物，PAI為纖溶酶原激活劑抑制物。

2.2 兩組病人治療前后凝血功能對(duì)比兩組病人治療前PT、Fbg、APTT、TT 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后PT、Fbg、APTT、TT 水平降低，且研究組降低幅度較大（P＜0.05）。見表2。

表2 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后凝血功能對(duì)比∕

表2 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后凝血功能對(duì)比∕

注：PT為凝血酶原時(shí)間，F(xiàn)bg為纖維蛋白原，APTT為部分凝血活酶，TT為凝血酶時(shí)間。

2.3 兩組病人治療前后T 細(xì)胞亞群對(duì)比兩組病人治療前CD3、CD4、CD8、CD4∕CD8 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后CD3、CD4、CD4∕CD8水平升高，CD8 水平降低，且研究組變化幅度較大（P＜0.05）。見表3。

表3 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后T細(xì)胞亞群對(duì)比∕（%，）

表3 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后T細(xì)胞亞群對(duì)比∕（%，）

2.4 兩組病人治療前后糖類抗原199、癌胚抗原水平對(duì)比兩組病人治療前糖類抗原199、癌胚抗原水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后糖類抗原199、癌胚抗原水平降低，且研究組降低幅度較大（P＜0.05）。見表4。

表4 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后糖類抗原199、癌胚抗原水平對(duì)比∕

表4 原發(fā)性肝癌176例兩組治療前后糖類抗原199、癌胚抗原水平對(duì)比∕

2.5 兩組病人臨床療效對(duì)比兩組病人臨床療效對(duì)比，研究組有效率較高（P＜0.05）。見表5。

表5 原發(fā)性肝癌176例兩組臨床療效對(duì)比∕例（%）

3 討論

原發(fā)性肝癌在消化系統(tǒng)疾病中較為常見，為臨床惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為疼痛、腹部脹氣、體質(zhì)量減輕及體溫升高，肝癌發(fā)生后病人肝臟部位可出現(xiàn)疼痛與消化道癥狀，損傷部分肝臟功能，影響病人的身體健康［8-11］。

克巖膠囊主要是由預(yù)知子、半枝蓮丹參、莪術(shù)、白花蛇舌草、黃芪等29味中藥組成，可化痰軟堅(jiān)、益氣養(yǎng)血、清熱解毒。肝癌發(fā)生后病人體虛，可損傷肝脾，使臟腑失和，導(dǎo)致瘀血內(nèi)停、氣機(jī)阻滯。克巖膠囊中白花蛇石草具有清熱解毒作用，且可利尿消腫，止痛活血，在癌癥中使用可利尿消腫、消熱解毒、活血止痛，多與半枝蓮配合使用；黃芪具有脫毒生肌、補(bǔ)氣止陽(yáng)的作用，含有多種糖類，還可促進(jìn)免疫?？藥r膠囊中含有β-欖烯，為抗癌的主要成分。介入治療在癌癥中較為常見，介入治療通過(guò)置管、穿刺來(lái)治療疾病，可避免開腹手術(shù)帶來(lái)的痛苦，介入治療應(yīng)用成本較低，可減少病人所受痛苦與住院時(shí)間，降低醫(yī)療費(fèi)用，介入治療為微創(chuàng)技術(shù)，可降低對(duì)病人的身體損傷，避免損傷周圍組織，且提高病人的治療效果，病人接受插管技術(shù)治療后，可減少其肝臟功能損傷，并促進(jìn)恢復(fù)［12-15］。張為家等［16］應(yīng)用TACE聯(lián)合陀螺刀放療治療54例不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌病人，與單純TACE 治療的病人比較，其近期療效明顯更優(yōu)，病人的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期延長(zhǎng)，毒副反應(yīng)較小。本研究表明，使用介入治療的同時(shí)服用克巖膠囊可提高病人的免疫能力，并使臨床癥狀得到緩解，可用于臨床使用。

腫瘤的發(fā)生可影響機(jī)體的凝在功能，肝癌病人肝臟功能遭到破壞可降低凝血因子，導(dǎo)致出血［17］。研究表明腫瘤細(xì)胞與血小板之間聯(lián)系較為緊密，腫瘤細(xì)胞可介導(dǎo)血小板生成，增加活性度［18］。血小板活化的標(biāo)志為P-選擇素含量上升，且P-選擇素含量上升可體現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化形式，vWF 可使體內(nèi)血小板黏附，并平衡人體的凝血功能，體現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的功能與損害，uPA由腫瘤細(xì)胞生成，為蛋白水解酶，可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)變，PAI 可調(diào)控纖維蛋白，為抑制劑［19-20］。本研究進(jìn)一步分析顯示，克巖膠囊、介入治療共同使用可改善病人的凝血功能，并降低病人的血小板活性，使病人的恢復(fù)速度加快，提高治療效果，具有較高的使用價(jià)值。

糖類抗原199 為黏蛋白型糖類蛋白，主要由消化道腫瘤細(xì)胞分泌，存在方式為唾液黏蛋白，在正常血液中低表達(dá)，病人機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)含量升高，糖類抗原199 與消化系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)，在不同的腫瘤中具有不同表達(dá)，且高表達(dá)于膽管癌細(xì)胞［21-22］。糖類抗原199為腫瘤相關(guān)抗原，在肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌的診斷中價(jià)值較高［23］。癌胚抗原由內(nèi)胚層分化而來(lái)，主要分布于癌細(xì)胞表面，通過(guò)細(xì)胞膜釋放至細(xì)胞外，為臨床常見癌胚抗原物質(zhì)，表達(dá)水平與肝癌的病情相關(guān)，癌胚抗原主要是由糖與蛋白質(zhì)組成，相對(duì)分子質(zhì)量為180 000，在胚胎的發(fā)育中為細(xì)胞表面蛋白，由胃腸道與胰腺形成，在正常血液與淋巴液中低表達(dá)［24-25］。本研究顯示，克巖膠囊、介入治療聯(lián)合使用可降低糖類抗原199、癌胚抗原水平，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間。

雖然本研究認(rèn)為兩者聯(lián)合可用于原發(fā)性肝癌病人，但目前臨床上并未有研究分析兩者應(yīng)用效果，且本研究?jī)H分析其對(duì)病人凝血功能、纖溶功能、T 細(xì)胞亞群及糖類抗原199、癌胚抗原水平的影響，納入病例較少，后續(xù)應(yīng)對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)一步進(jìn)行研究，以期望造福于更多的病人。

綜上所述，克巖膠囊、介入治療對(duì)原發(fā)性肝癌病人療效理想，并可改善病人的凝血功能，降低病人糖類抗原199、癌胚抗原水平，可在臨床上推廣使用。