經(jīng)顱直流電刺激在記憶障礙治療的研究進(jìn)展

徐盼盼，練濤

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，山西 太原030000

記憶是個(gè)體對(duì)其日常生活和經(jīng)驗(yàn)的識(shí)記、保持以及對(duì)其進(jìn)行回憶或再認(rèn)。記憶功能作為一種基本的認(rèn)知功能，其功能損害嚴(yán)重影響人們的日常生活、工作和社會(huì)能力。常規(guī)治療以藥物治療為主，但治療效果欠佳。而近年來新的技術(shù)不斷涌現(xiàn)，如經(jīng)顱直流電刺激，它作為一種非侵入性腦刺激技術(shù)，已被證實(shí)能顯著改善認(rèn)知功能，有效促進(jìn)記憶功能恢復(fù)?，F(xiàn)就經(jīng)顱直流電刺激的作用機(jī)制及其對(duì)不同類型記憶功能的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為記憶功能障礙的康復(fù)治療提供理論依據(jù)。

1 經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）技術(shù)作用機(jī)制

1.1 調(diào)節(jié)皮層興奮性和突觸可塑性最早關(guān)于tDCS 的研究是以初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）作為刺激靶點(diǎn)，陽(yáng)極置于M1 上時(shí)，tDCS 可增強(qiáng)皮層興奮性；反之，M1 陰極刺激使得自發(fā)活性和興奮性降低，充分證明了tDCS 可調(diào)控人類初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層興奮性［1］。有研究表明，tDCS 可能通過選擇性地調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸的合成，從而增強(qiáng)或抑制受刺激腦區(qū)神經(jīng)元的興奮性［2］。一些關(guān)于人類和動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)皮層模型的實(shí)驗(yàn)表明，谷氨酸能突觸或許是直流電刺激誘導(dǎo)突觸可塑性的主要驅(qū)動(dòng)因素之一，特別是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體［3］。tDCS 還可以增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌和酪氨酸受體激酶B 的活性，從而增強(qiáng)突觸可塑性［4］。這些研究提示，tDCS 可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌和活性、腦代謝活動(dòng)等，進(jìn)而調(diào)節(jié)皮層興奮性及突觸可塑性。

1.2 調(diào)節(jié)局部腦血流量有研究稱前額葉皮層（PFC）受到陽(yáng)極tDCS 刺激時(shí)，該區(qū)域腦血流速度更快，血氧飽和度更高，腦血流灌注增多［5］。Trofimov等［6］研究也提示在使用tDCS 刺激時(shí)，陽(yáng)極側(cè)額顳區(qū)腦血流量及腦血容量顯著增加。而不同劑量的tDCS刺激，區(qū)域腦血流量的變化亦存在差異［7］。

1.3 調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系tDCS 產(chǎn)生的影響不僅局限于受刺激局部腦區(qū)，而是網(wǎng)絡(luò)級(jí)的［8-9］。一項(xiàng)探討tDCS 對(duì)卒中后上肢功能影響的研究中［10］指出tDCS 作用于患側(cè)腦功能區(qū)時(shí)，不僅增強(qiáng)了同側(cè)腦網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，同時(shí)可使病灶對(duì)側(cè)相應(yīng)腦區(qū)之間的連接增強(qiáng)。一些學(xué)者利用功能性磁共振成像技術(shù)等腦網(wǎng)絡(luò)研究，也證實(shí)了tDCS對(duì)不同腦區(qū)之間功能聯(lián)系的調(diào)節(jié)作用［11-12］。

1.4 平衡大腦半球間的交互抑制越來越多的研究表明使用tDCS 興奮患側(cè)大腦半球［13］或抑制健側(cè)大腦半球［14］，均有利于病人各項(xiàng)功能恢復(fù)。曲斯偉、宋為群［15］研究發(fā)現(xiàn)，陰極tDCS 可通過降低病灶對(duì)側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制，進(jìn)而幫助恢復(fù)卒中病人運(yùn)動(dòng)功能。

1.5 tDCS 的即刻和后遺效應(yīng)目前對(duì)于tDCS 即刻效應(yīng)的產(chǎn)生，較為認(rèn)同的觀點(diǎn)是由tDCS對(duì)腦細(xì)胞膜靜息電位的調(diào)節(jié)所引起，使得膜電位發(fā)生極性變化［16］。而tDCS 的后遺效應(yīng)可能與NMDA 受體或GABA 能神經(jīng)元的長(zhǎng)期活動(dòng)性有關(guān)，特別是NMDA受體系統(tǒng)所介導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)程抑制作用［17］。一項(xiàng)探索tDCS 對(duì)于單極和雙極抑郁的療效研究，結(jié)果表明：雙額葉tDCS 刺激能迅速改善抑郁癥狀，效果可持續(xù)至試驗(yàn)結(jié)束后第4 周［18］。Moffa等［19］的研究也提示即使在急性tDCS 治療結(jié)束后仍可觀察到持續(xù)的正向臨床改善。

2 tDCS對(duì)不同類型記憶功能影響的研究進(jìn)展

2.1 tDCS 與工作記憶工作記憶是人類日常認(rèn)知心理活動(dòng)的核心，作為學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)，是一項(xiàng)基本的認(rèn)知加工過程［20］。不同類型的工作記憶，所相關(guān)的功能區(qū)有所不同。例如，與言語(yǔ)工作記憶相關(guān)的功能區(qū)包括前額葉皮層、額葉視野、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和頂葉皮層，這在許多神經(jīng)影像學(xué)研究中已得到證實(shí)［21］。目前，關(guān)于tDCS 對(duì)工作記憶影響的研究中，所選擇的刺激靶點(diǎn)主要在左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（DLPFC）［22-24］。有研究表明，應(yīng)用于左側(cè)DLPFC 區(qū)上方的陽(yáng)極tDCS 對(duì)健康受試者的工作記憶具有時(shí)間依賴性的積極影響。使用tDCS 刺激左側(cè)DLPFC區(qū)，可顯著改善帕金森病人的工作記憶，這在n-back認(rèn)知任務(wù)的準(zhǔn)確性上得到了證明［23］。Dedoncker等［24］的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，陽(yáng)極tDCS 通過刺激DLPFC 區(qū)域可有效改善反應(yīng)時(shí)間、工作記憶等認(rèn)知指標(biāo)。隨后，Jo 等［25］選取了10名首次卒中后存在認(rèn)知功能障礙的病人設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示陽(yáng)極tDCS能顯著提高記憶準(zhǔn)確率、減少錯(cuò)誤的發(fā)生。以上研究均證實(shí)了tDCS 刺激DLPFC 區(qū)能有效提高工作記憶，為今后tDCS應(yīng)用于臨床記憶障礙的治療提供了有力依據(jù)。然而，關(guān)于tDCS調(diào)節(jié)工作記憶的神經(jīng)機(jī)制尚缺乏相關(guān)研究，另外是否存在除DLPFC之外新刺激靶點(diǎn)，未來仍需進(jìn)一步探究。

2.2 tDCS 與程序性記憶程序性記憶是長(zhǎng)時(shí)記憶的一種，又稱技能記憶，獨(dú)立于任何認(rèn)知過程。Rumpf 等［26］使用tDCS 刺激M1 區(qū)，觀察其對(duì)健康老年人記憶的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)極tDCS 可有效促進(jìn)對(duì)程序性學(xué)習(xí)任務(wù)的鞏固。而Ladenbauer等［27］在一項(xiàng)關(guān)于輕度認(rèn)知功能障礙老年人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，以前額葉區(qū)為刺激靶點(diǎn)，結(jié)果顯示在陽(yáng)極tDCS作用下，受試者在視覺記憶任務(wù)中的任務(wù)識(shí)別正確率顯著提高、錯(cuò)誤率顯著降低。另有多項(xiàng)研究報(bào)道，tDCS刺激左側(cè)DLPFC區(qū)對(duì)程序性記憶各階段均有積極影響。

2.3 tDCS 與陳述性記憶陳述性記憶是指對(duì)知識(shí)、事件的外顯記憶。Javadi、Walsh［28］將所有受試者隨機(jī)分為兩組，一組在記憶編碼階段接受刺激，另一組在記憶再認(rèn)階段接受刺激，兩組均以DLPFC區(qū)為刺激靶點(diǎn)，結(jié)果表明，在陳述性記憶各階段中，陽(yáng)極tDCS刺激均會(huì)提高記憶表現(xiàn)，而陰性刺激會(huì)降低記憶表現(xiàn)。隨后，Pisoni 等［29］在一項(xiàng)單盲平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，使用tDCS 分別刺激顳葉和頂葉區(qū)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在記憶的識(shí)別階段，頂葉和顳葉皮層興奮性的增強(qiáng)均可以導(dǎo)致記憶表現(xiàn)的顯著提高，且兩者的作用無明顯差異。上述研究，分別在陳述性記憶各階段中選擇不同位置使用tDCS加以刺激，結(jié)果均證實(shí)了tDCS對(duì)陳述性記憶的積極影響。

2.4 tDCS 與語(yǔ)義記憶語(yǔ)義記憶在廣義上是指對(duì)世界的所有認(rèn)識(shí)，而狹義上單純指對(duì)于詞義的知識(shí)。tDCS 用于治療輕度認(rèn)知功能障礙病人語(yǔ)義記憶的刺激部位主要為左側(cè)DLPFC 和顳葉區(qū)，其中顳葉區(qū)被認(rèn)為是語(yǔ)義記憶的整合中心［30］。Boggio 等［31］利用陽(yáng)極tDCS 刺激顳葉腦區(qū)時(shí)，可見tDCS 能有效提高語(yǔ)義記憶的正確識(shí)別率。此外，有學(xué)者采用計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練和tDCS 相結(jié)合的方法對(duì)33 例存在早期認(rèn)知功能障礙的病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究［32］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：tDCS 可有效改善認(rèn)知功能障礙病人的記憶回憶、言語(yǔ)流暢性等。而Sumiyoshi 等［33］以28 名精神分裂癥病人為研究對(duì)象，利用2 mA 陽(yáng)極tDCS進(jìn)行為期5 d 的刺激，結(jié)果證實(shí)了tDCS 對(duì)精神分裂癥病人語(yǔ)義記憶組織有明顯的促進(jìn)作用，且多期tDCS 治療后，這些病人的語(yǔ)義關(guān)聯(lián)接近正常狀態(tài)，充分印證了tDCS 對(duì)于語(yǔ)義記憶功能恢復(fù)具有正向作用。

2.5 tDCS 與情景記憶情景記憶是高級(jí)成熟的記憶系統(tǒng)，與人們的日常生活關(guān)系密切［34］。海馬是情景記憶的重要腦部結(jié)構(gòu)，情景記憶缺陷與內(nèi)側(cè)顳葉、丘腦、額葉、晶狀體和半卵圓中心區(qū)域的病變有關(guān)，且以左半球占優(yōu)勢(shì)［35］。與工作記憶相同，左側(cè)DLPFC區(qū)亦是tDCS作用于情景記憶的重要靶點(diǎn)，此外也有部分研究將tDCS 陽(yáng)極電極片放置于后頂葉（PPC）區(qū)［36］。Manuel 等［37］研究結(jié)果表明：陽(yáng)極tDCS刺激PPC 區(qū)顯著增強(qiáng)了受試者對(duì)語(yǔ)言資料的正確反應(yīng)，同時(shí)減少了錯(cuò)誤發(fā)生率。Manenti等［38］的研究也提示在使用tDCS 刺激左側(cè)PFC 區(qū)時(shí)，可見tDCS明顯增強(qiáng)了老年人情景記憶，且可以通過促進(jìn)記憶的鞏固階段來誘導(dǎo)產(chǎn)生更為持久的記憶效果。同樣，一項(xiàng)關(guān)于tDCS對(duì)情景記憶形成和提取的影響過程的研究中［39］，以陽(yáng)極tDCS刺激腹外側(cè)前額葉皮層（VLPFC）結(jié)果表明，刺激組的識(shí)別率顯著增高，但與假刺激組相比，兩組在命中率、反應(yīng)時(shí)間方面卻無明顯差異。陽(yáng)極tDCS 刺激VLPFC 是在記憶編碼過程中提高了之后的記憶能力，這在一些功能磁共振成像研究中得到了證實(shí)［40］。

3 總結(jié)與展望

tDCS 作為一種新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)疾病所致的記憶功能障礙病人的治療中已經(jīng)取得了良好的效果，但該領(lǐng)域研究仍存在較多不足。首先，關(guān)于tDCS提高記憶功能的機(jī)制尚不完全明確。其次，不同的記憶類型對(duì)于tDCS 刺激部位的特異性不同，而目前大多數(shù)研究均采用DLPFC、PPC等經(jīng)典腦功能區(qū)，顱外的精準(zhǔn)定位仍存在一定的困難。此外，現(xiàn)有研究多設(shè)置為單次刺激或短期干預(yù)，長(zhǎng)時(shí)重復(fù)刺激對(duì)于記憶功能是否存在同樣作用尚未可知。