高血壓致認(rèn)知功能障礙機制進展

柳君楠，張宏亮，林欣，白鋒，

作者單位：1蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州730030

近年來，全球人口數(shù)量的增加和人口老齡化的趨勢使得認(rèn)知功能障礙患病率迅速增長。認(rèn)知功能障礙是指記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面中的一項或多項受損，并影響個體的日常生活或社會能力。據(jù)估計，2010 年全球癡呆癥病人（約）有3 560萬，預(yù)計每20年幾乎翻一番，全球癡呆癥病人到2030 年（約）為6 570 萬，到2050 年為1.154億。迄今為止，尚無經(jīng)證實的干預(yù)措施可預(yù)防延遲癡呆的發(fā)生［1-2］。腦血管疾病（CVD）是認(rèn)知障礙的主要原因之一［3］。高血壓是最常見的腦血管性認(rèn)知功能障礙的危險因素，顯著地增加老年人血管性認(rèn)知障礙（VCI）的風(fēng)險以及加劇阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)展［4］。同樣，高血壓是腦血管損傷最有力的可改變危險因素，過去幾十年中卒中死亡率的顯著降低歸功于高血壓的治療［5］。

高血壓對老年人認(rèn)知功能障礙的影響是多方面的［6］。首先，高血壓本身就是一種衰老性疾病，衰老可以導(dǎo)致細胞應(yīng)激恢復(fù)能力受損，進一步加劇由高血壓引起的血流動力學(xué)異常和氧化應(yīng)激引起的細胞和分子損傷；其次，高血壓與腦血流和微血管壓力的調(diào)節(jié)的多種穩(wěn)態(tài)機制的普遍損害有關(guān)。氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥過程和血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障礙是血管老化和高血壓引起的血管功能障礙和終末器官損傷的常見機制。我們將從以下多個方面闡述高血壓對認(rèn)知功能障礙的影響。

1 高血壓對認(rèn)知功能影響機制

1.1 高血壓對腦血管的影響

1.1.1腦血管的自身調(diào)節(jié)及腦白質(zhì)病變的形成腦循環(huán)正常情況下的灌注壓為80～100 mmHg，當(dāng)平均動脈壓在60～140 mmHg 之間變化時，腦血管可以通過自動調(diào)節(jié)機制維持相對穩(wěn)定的腦血流，這種機制是腦血管的生理機制。高血壓使血壓和腦血流量的自動調(diào)節(jié)曲線右移，在較高的血壓水平下發(fā)生相同水平的腦灌注［7］。這是大腦防止顱內(nèi)循環(huán)因高血壓而受損的代償保護機制，但會導(dǎo)致相同血流下大腦的血流量減少。一旦高血壓病人的血壓下降，會造成缺血性腦損傷，而大腦的白質(zhì)由來自不同動脈區(qū)域的終末分支提供，是最容易出現(xiàn)低灌注和損傷的區(qū)域［8］。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)也證實，高血壓是腦白質(zhì)病變（WML）發(fā)展的主要危險因素［9］。部分WML 病人會出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損相關(guān)的癥狀，當(dāng)疾病進展到相應(yīng)階段時會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。有研究示，WML可以使得腦卒中風(fēng)險增加三倍，癡呆風(fēng)險增加兩倍［10］。

1.1.2神經(jīng)血管耦合受損 高血壓可以通過血管緊張素Ⅱ還原型輔酶Ⅱ氧化酶2（NOX2）的機制激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，這種超氧化物的產(chǎn)生使得內(nèi)皮細胞功能障礙、大腦皮質(zhì)和海馬中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降［11］。

神經(jīng)血管耦合是一種關(guān)鍵的體內(nèi)平衡機制，可確保及時調(diào)整腦血流量，給活躍的大腦區(qū)域提供足夠的能量和氧氣［12］，當(dāng)代謝需求增加時，大腦某些區(qū)域的腦血流量增加，從而保證了活動區(qū)充足的氧氣和葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)和有害代謝物的清除。高血壓可引起神經(jīng)血管耦合反應(yīng)嚴(yán)重受損，部分原因是NADPH 氧化酶衍生的活性氧產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)血管單元中內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度降低。高水平的血管緊張素Ⅱ可能通過增加活性氧的產(chǎn)生而導(dǎo)致神經(jīng)血管解偶聯(lián)，使得氧氣和代謝底物的供需嚴(yán)重不匹配，加劇認(rèn)知能力下降［13］。

1.1.3腦動脈粥樣硬化的形成與Aβ 的沉積 AD病人通常表現(xiàn)出血管損傷合并Aβ 沉積的神經(jīng)病理學(xué)特征。Aβ 可沉積于白質(zhì)和海馬并聚集形成不溶性斑塊狀沉積物，導(dǎo)致腦細胞凋亡，引起認(rèn)知功能障礙［14］。

高血壓通過損害血管內(nèi)皮細胞功能，促進血管平滑肌增生使管腔內(nèi)徑減小，血管順應(yīng)性降低和內(nèi)皮損傷，促進顱外和顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變。動脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄，腦血流量減少，腦組織缺血缺氧，認(rèn)知功能受損。動脈狹窄引起的低灌注可降低Aβ的清除率，加速淀粉樣前體蛋白裂解為Aβ，增加Aβ 的產(chǎn)生。而大量沉積的Aβ 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等過程會加速動脈粥樣硬化的發(fā)生［15］。高血壓還可以通過升高血清中的皮質(zhì)醇來降低Aβ 清除或促進Aβ 降解為Aβ42，增加Aβ沉積［16］。

1.1.4腦微出血與腦血管稀疏 腦微出血的患病率也與高血壓暴露的持續(xù)時間相關(guān)，并且在65歲以上的個體中超過50%，高血壓通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）促進腦微出血的發(fā)展，促使血管壁中細胞外基質(zhì)的分解從而導(dǎo)致病人的認(rèn)知能力下降［17］。高血壓還會使得腦微血管稀疏，從而導(dǎo)致腦血流量減少，影響營養(yǎng)和氧氣的輸送以及神經(jīng)信號產(chǎn)生的廢物的去除，進一步加劇認(rèn)知障礙［18］。

1.2 高血壓對血腦屏障的影響高血壓與血腦屏障紊亂有關(guān)，導(dǎo)致高血壓引起的進行性BBB 破壞的機制可能是多方面的，涉及神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)、細胞和分子缺陷［19］。研究顯示，AD 病人中血腦屏障的微血管生成和受體表達均有所異常，并且血腦屏障的異常改變也對AD 造成影響。因此，血腦屏障功能異常也會對認(rèn)知功能造成影響。

高血壓引起的微血管損傷包括氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞的相關(guān)結(jié)構(gòu)損傷、細胞外基質(zhì)的變化和周細胞損傷，氧化應(yīng)激介導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細胞變化在BBB 破壞中起著關(guān)鍵作用［20］。目前也有研究顯示高血壓病人的小動脈和小靜脈中內(nèi)皮血管緊張Ⅱ受體的激活以及血管周圍巨噬細胞的激活也參與了BBB 破壞［21］，增多的血管緊張素Ⅱ可損害血腦屏障，進入血管周隙，與血管周巨噬細胞上的血管緊張素Ⅱ1 型受體結(jié)合，使NOX2 活化，進而催化產(chǎn)生活性氧自由基，致血管發(fā)生重塑。

其他加劇高血壓引起的BBB 破壞的潛在機制包括細胞應(yīng)激恢復(fù)能力受損、線粒體功能障礙、炎癥增加（包括先天免疫系統(tǒng)成分的上調(diào)）、氧化增加、神經(jīng)血管單元老化以及循環(huán)胰島素樣生長因子1 缺乏［22］。BBB 破壞可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、突觸連接喪失和突觸功能受損。神經(jīng)炎癥可能促進神經(jīng)元凋亡，損害突觸可塑性并導(dǎo)致突觸連接喪失，加劇AD病理和認(rèn)知能力下降［23］。

1.3 炎性因子對認(rèn)知功能的影響高血壓通過多種因素使得腦內(nèi)Aβ 沉積。沉積的Aβ 可以刺激小膠質(zhì)細胞的吞噬作用，誘導(dǎo)和促進C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等炎性因子的釋放，這些炎性因子也可以刺激Aβ的產(chǎn)生。Aβ和炎性因子在大腦中形成了一個閉環(huán)，兩者相互促進，促使神經(jīng)元變性和死亡，導(dǎo)致病人認(rèn)知功能障礙［24］。CRP 可促進血管平滑肌細胞增殖，減少一氧化氮產(chǎn)生，引起血管內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)CSVD，引起認(rèn)知障礙［25］。

IL-1β 可通過血腦屏障，外周血IL-1β 被動轉(zhuǎn)運至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響各種神經(jīng)遞質(zhì)的合成代謝，并且對腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的增殖有很強的促進作用，通過自分泌或旁分泌的方式刺激其他炎性因子和遞質(zhì)產(chǎn)生［26］。IL-6 和IL-10 參與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，會導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、細胞凋亡速度、脫髓鞘、血栓形成風(fēng)險和血管內(nèi)皮損傷，通過突觸變性和神經(jīng)元壞死進一步加速認(rèn)知功能下降［27］。TNF-α 主要被Aβ 細胞激活，TNF-α 水平的增加與CVD 的病理學(xué)有關(guān)，CVD 病人血清TNF-α 水平明顯高于普通老年人［28］。但也有學(xué)者得出相反的結(jié)果［29］。

1.4 高血壓病人血壓變異性與認(rèn)知功能障礙高血壓病人的血壓變異性也與認(rèn)知障礙有關(guān)。血壓變異性反映人體血壓波動幅度，對心腦血管神經(jīng)活動的客觀評價具有重要價值［30-31］。血壓變異性與癡呆風(fēng)險也可能存在正相關(guān)，血壓變異系數(shù)增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，癡呆風(fēng)險增加10%，血壓變異系數(shù)的增加是癡呆的獨立危險因素［32-33］。

Gottesman 等［34］對13 476 例46～64 歲的高血壓病人進行了20年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)收縮壓的顯著升高與晚年認(rèn)知能力下降有關(guān)。近期前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，與中晚期正常血壓相比，中晚期持續(xù)性高血壓和中年高血壓和晚期低血壓模式與高血壓繼發(fā)性癡呆風(fēng)險增加有關(guān)［1］。一項涉及7 924 168 人，納入20項隊列研究表明，較高的收縮壓變異性與癡呆風(fēng)險存在正相關(guān)［32］，但是脈壓變異性與其無關(guān)［35］。過高或過低的血壓都會導(dǎo)致執(zhí)行功能受損［36］。

2 認(rèn)知功能障礙對血壓的影響

目前大多數(shù)研究都證實了高血壓對認(rèn)知功能障礙的影響，但對于不同認(rèn)知障礙病人的血壓水平知之甚少。在帕金森?。≒DD）和路易體癡呆?。╨ewy body disease，LBD）的病人中，血壓的調(diào)節(jié)中樞經(jīng)常被破壞，有說法認(rèn)為這兩種疾病對血壓的調(diào)節(jié)和調(diào)控有著一定的影響［37］。也有研究顯示，LBD 病人的收縮壓低于AD 病人［38］。近期的一項研究也表明對于80歲以上的病人，各種癡呆癥病人的血壓沒有差異，但80 歲以下的PDD∕LBD 病人的收縮壓低于AD 病人。此外，主觀認(rèn)知衰退病人的血壓高于所有其他診斷組［39］。這表明了不同的認(rèn)知功能障礙疾病可能會對血壓有不同程度的影響。

3 抗高血壓治療與認(rèn)知功能障礙

高血壓的有效控制可以延遲和預(yù)防VCI和癡呆以及AD 發(fā)病的概率，但是預(yù)防癡呆的最佳血壓目標(biāo)是一個有爭議的話題［34，40-41］。Syst-Eur 和HYVET研究在內(nèi)的眾多臨床試驗表明，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在內(nèi)的抗高血壓療法不僅能有效預(yù)防主要腦血管事件，還能降低其發(fā)生率，延緩認(rèn)知能力下降的進程［41］。一項包含12 項隨機對照試驗、92 135 例參與者的薈萃分析表明，使用抗高血壓藥物降低血壓與降低患癡呆癥或認(rèn)知障礙的風(fēng)險有關(guān)［42］。但高血壓與神經(jīng)認(rèn)知綜合征的關(guān)聯(lián)通過慢性腦微血管病理改變介導(dǎo)，在病因和臨床后果之間存在較長的時間滯后。因此，需要延長觀察性研究的隨訪期來評估抗高血壓治療對神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果的影響。

值得爭議的是在SPRINT-MIND 研究中，9 361例病人被隨機分配到收縮壓目標(biāo)小于120 mmHg（強化治療組）或小于140 mmHg（標(biāo)準(zhǔn)治療組），經(jīng)過5.5 年的隨訪，顯示出強化抗高血壓治療可以顯著降低輕度認(rèn)知障礙（MCI）的發(fā)生率，但不會顯著降低癡呆癥的風(fēng)險［19］。MCI的結(jié)果可以用血壓升高會增加晚年認(rèn)知能力下降的風(fēng)險這一事實來解釋，但是在晚年，當(dāng)病人已經(jīng)有MCI 或癡呆癥時，稍微升高的血壓可以補償隨著年齡增長而發(fā)生的預(yù)期腦灌注不足，這些發(fā)現(xiàn)表明了老年高血壓病人過度治療存在的潛在風(fēng)險，并強調(diào)個性化血壓管理對預(yù)防認(rèn)知障礙的重要性。

總之，高血壓會損害老化腦微循環(huán)的結(jié)構(gòu)完整性、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能，促進微血管稀疏、神經(jīng)血管功能障礙、血腦屏障破壞、腦微出血的發(fā)生、腔隙性梗死和白質(zhì)損傷，所有這些都會加劇認(rèn)知能力下降。治療高血壓病人的臨床醫(yī)生需要意識到高血壓可以增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險。鑒于全球許多國家老齡化人口中高血壓的高患病率，適當(dāng)?shù)难獕嚎刂瓶梢越档驼J(rèn)知障礙的發(fā)生率，對個人、家庭以及社會層面，都有著重要的意義。