塞利尼索在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤中的研究進(jìn)展

陳琛，張秀蓮

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 037000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科，山西 太原037000

多發(fā)性骨髓瘤（MM）特征為骨髓中單克隆漿細(xì)胞惡性增殖，主要臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損傷、高鈣血癥和感染等［1］。據(jù)估計(jì)我國(guó)MM 發(fā)病率約為每年1～2.5∕100 000［2］，且發(fā)病率在逐年升高［3］。近年來由于新型免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）、蛋白酶體抑制劑（PI）的應(yīng)用，MM 病人的反應(yīng)率及生存期較過去明顯上升，但多數(shù)病人最終發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），為提高這些病人的生命質(zhì)量并能長(zhǎng)期維持治療，對(duì)RRMM 病人治療方案的需求也越來越迫切［4-5］。

1 MM治療現(xiàn)狀

免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑是目前治療MM的主要藥物，通常與皮質(zhì)類固醇（如地塞米松或潑尼松）和烷化劑（如美法侖或環(huán)磷酰胺）聯(lián)合應(yīng)用。研究表明，三聯(lián)療法（IMiDs+PI+地塞米松）在促進(jìn)MM 病人快速深入反應(yīng)的同時(shí)可以提高其無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）［6-8］。但由于MM 基因組的高度不穩(wěn)定性及對(duì)微環(huán)境的高度依賴性，在藥物的選擇作用下，某些亞克隆單位形成耐藥優(yōu)勢(shì)并開始顯著擴(kuò)增，以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展會(huì)導(dǎo)致人體免疫監(jiān)視功能下降，骨髓內(nèi)免疫T細(xì)胞功能受到抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，使MM病人不可避免地進(jìn)展為RRMM，這些復(fù)發(fā)病人與新診斷（NDMM）的病人相比，通常具有更強(qiáng)的侵襲性和難治性，且疾病每復(fù)發(fā)一次，無進(jìn)展間隔通常會(huì)隨之縮短。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在MM 細(xì)胞表面核出口蛋白-1（XPO-1）過度表達(dá)，它是唯一已知的腫瘤抑制蛋白、糖皮質(zhì)激素受體、癌蛋白信使RNA（mRNA）的核輸出蛋白，可能與MM 病人的不良預(yù)后、生存期縮短、溶骨性病變數(shù)增加以及對(duì)治療的耐藥性等因素相關(guān)［9-14］。塞利尼索是一種選擇性XPO-1抑制劑，臨床前研究表明，Selinexor與地塞米松聯(lián)合或單獨(dú)使用可誘導(dǎo)許多骨髓瘤細(xì)胞系凋亡，并在動(dòng)物模型中具有抗腫瘤活性［11-12，15-17］。

2 藥物介紹

塞利尼索是一種核輸出蛋白抑制劑，它與XPO-1的半胱氨酸528殘基共價(jià)結(jié)合，并通過在結(jié)合口袋內(nèi)結(jié)合富含亮氨酸的核輸出序列來阻斷XPO-1 的核輸出功能而發(fā)揮作用［18-20］。當(dāng)XPO-1 的核輸出功能受到抑制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致有高度DNA 損傷的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）死亡［21］。XPO-1 參與200 多種不同蛋白的核輸出［22］，塞利尼索通過與XPO-1 結(jié)合并選擇性阻斷腫瘤抑制因子、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白、抗炎蛋白的核輸出，限制核因子κB 信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)受限從而誘導(dǎo)其凋亡［16，23-25］。此外，塞利尼索還可以誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，當(dāng)與地塞米松聯(lián)合使用時(shí)，還可以增加其轉(zhuǎn)錄活性［17］。在口服給藥后濃度-時(shí)間曲線下面積與最大濃度的增加與藥物劑量呈正相關(guān)［26］。給藥后3～4 h，血藥濃度達(dá)到峰值，重復(fù)給藥不會(huì)導(dǎo)致藥物在血液中明顯蓄積，其終末半衰期約為6 h，全身清除率可達(dá)18 L∕h，這些數(shù)值在年齡、性別和種族上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 臨床研究

3.1 STORM 試驗(yàn)STORM 試 驗(yàn)［27-28］（臨床編號(hào)NCT02336815）是一項(xiàng)全球、多中心、開放標(biāo)簽的2b期研究，旨在評(píng)估塞利尼索+低劑量地塞米松（Xd）方案的療效和安全性。實(shí)驗(yàn)共納入122例RRMM 病人，部分病人具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征，如t（4；14）、t（14；16）和del（17p）［1］，年齡中位數(shù)為65 歲，每周給予2 次塞利尼索（80 mg，第1、3 天）和地塞米松（20 mg，第1、3天），4周為1個(gè)療程，結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)26%，2例經(jīng)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）治療后復(fù)發(fā)的病人也觀察到了部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)4.4 個(gè)月，中位PFS達(dá)3.7 個(gè)月，中位OS 達(dá)8.6 個(gè)月，在達(dá)到最小反應(yīng)的病人中，中位OS可達(dá)15.6個(gè)月，對(duì)于四重、五重難治病人均觀察到了一定的疾病緩解。

3.2 STOMP 試驗(yàn)STOMP 試 驗(yàn)（臨床編號(hào)NCT02343042），是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，旨在評(píng)估塞利尼索、地塞米松與FDA 批準(zhǔn)的治療MM 藥物聯(lián)合用于治療NDMM 和RRMM 病人的最大耐受劑量、安全性和有效性。

3.2.1塞利尼索+硼替佐米+地塞米松 在STOMP的硼替佐米（臨床編號(hào)NCT02343042）隊(duì)列中，共納入42 名RRMM 病人，最終可評(píng)估療效的病人40 例，分為PI 難治組和PI 非難治組，給予塞利尼索（60∕80 mg，2 次∕周或80∕100 mg，1 次∕周）、硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周或2 次∕周）和地塞米松（20 mg，2 次∕周或40 mg，1 次∕周）治療，21 或35 d 為1 個(gè)周期，結(jié)果顯示，兩組病人均出現(xiàn)迅速并持久的緩解，ORR 達(dá)63%，非難治組高于難治組，中位PFS 達(dá)9.0 個(gè)月，同樣非難治組高于難治組，在國(guó)際骨髓瘤工作組進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于硼替佐米再治療的研究中顯示，對(duì)硼替佐米治療后病情進(jìn)展的病人再次給予硼替佐米治療的ORR 僅有22%［29-30］，而該方案則可達(dá)43%。因每周給予2次硼替佐米，21 d為1個(gè)周期的方案病人周圍神經(jīng)病變難以耐受，最后放棄此個(gè)方案，并最終確定推薦Ⅱ期給藥劑量（RP2D）為塞利尼索（100 mg，1 次∕周），硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周，共4 周），地塞米松（40 mg，1次∕周），35 d為1個(gè)周期［31］。

3.2.2塞利尼索+卡非佐米+地塞米松 在卡非佐米（臨床編號(hào)NCT02199665）隊(duì)列中，共納入21 例RRMM病人，采用劑量遞增的給藥方式，直至因不良反應(yīng)無法耐受停止，起始劑量為塞利尼索（30 mg∕m2，2次∕周，共3周）、卡非佐米（20∕27 mg∕m2，2次∕周，共3 周）、地塞米松（20 mg，2 次∕周），28 d 為1 個(gè)療程。結(jié)果顯示：多數(shù)病人用藥1 個(gè)療程后病情迅速緩解，治療過程中ORR 達(dá)48%，臨床收益率（CRB）達(dá)71%，對(duì)于雙重難治病人及對(duì)卡非佐米難治的病人均觀察到了較好的疾病緩解，其中1 例三級(jí)難治病人也得到了非常好的部分緩解，中位PFS達(dá)3.7個(gè)月，OS長(zhǎng)達(dá)22.4個(gè)月，試驗(yàn)最終確定RP2D為塞利尼索（60 mg，2次∕周，前3周）、卡非佐米（20∕27 mg∕m2，2次∕周，前3 周）、地塞米松（20 mg，2 次∕周，從第5 個(gè)療程起改為10 mg，2次∕周），28 d為1個(gè)療程［32］。

3.2.3塞利尼索+泊馬度胺+地塞米松（XPd）在泊馬度胺隊(duì)列中，納入48 例RRMM 病人，給予塞利尼索（60 mg∕80 mg，1 次∕周或2 次∕周），泊馬度胺采用劑量遞增（2 mg、3 mg或4 mg，第1～21天），地塞米松（20 mg，2 次∕周或40 mg，1 次∕周）。結(jié)果顯示，先前未接受過泊馬度胺治療的病人ORR 可達(dá)58%，中位PFS 長(zhǎng)達(dá)12.2 個(gè)月，明顯優(yōu)于泊馬度胺與地塞米松的二聯(lián)方案（ORR 31%，中位PFS＜4 個(gè)月），泊馬度胺及來那度胺難治病人的病情也得到了一定緩解，中位PFS達(dá)4.2個(gè)月［33］。

3.2.4塞利尼索+來那度胺+地塞米松 在來那度胺隊(duì)列中，納入8例NDMM病人，起始劑量為塞利尼索（60 mg，1 次∕周），來那度胺（25 mg，第1～21 天），地塞米松（40 mg，1 次∕周），28 d 為1 個(gè)療程，可評(píng)估療效的病人7例，ORR 達(dá)86%，中位隨訪6.1個(gè)月，未達(dá)到中位PFS［34］。

3.2.5塞利尼索+達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松 在達(dá)雷妥尤單抗隊(duì)列中，雙重難治病人的ORR 達(dá)73%，達(dá)雷妥尤單抗初治病人中位PFS 可達(dá)12.5 個(gè)月［35］，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

3.3 BOSTON 試驗(yàn)BOSTON 試驗(yàn)［36］（臨床編號(hào)NCT03110562）是一項(xiàng)3 期、隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心研究，旨在比較每周1 次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）方案與每周2 次硼替佐米+地塞米松（Vd）方案對(duì)RRMM 病人的療效及安全性。共納入402 名病人，隨機(jī)分配到XVd（n=195）組和Vd（n=207）組，XVd組給予塞利尼索（100 mg，1次∕周）、硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周）、地塞米松（20 mg，2次∕周），5周為1個(gè)療程，Vd組給予硼替佐米（1.3 mg∕m2，3 周為1 療程，前8 個(gè)療程2 次∕周，此后每周1次）、地塞米松（20 mg，3 周為1 療程，前8 個(gè)療程4次∕周，此后5 周為1 療程，每周2 次）治療。XVd 組中位隨訪13.2 個(gè)月，Vd 組16.5 個(gè)月，結(jié)果顯示，XVd組在ORR、中位PFS、中位DOR 方面均高于Vd 組，XVd 組病人出現(xiàn)首次反應(yīng)的中位時(shí)間較Vd 組更快（1.1 個(gè)月比1.4 個(gè)月），且進(jìn)行下一次骨髓瘤治療的時(shí)間較Vd 組有所延長(zhǎng)（16.1 個(gè)月比10.8 個(gè)月，P=0.001 2）。Vd 組中位隨訪17.5 個(gè)月，中位OS 為25個(gè)月，而XVd 組中位隨訪17.3 個(gè)月，未達(dá)到中位OS（風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.84，P=0.185 2）。

3.4 塞利尼索在自體干細(xì)胞移植（ASCT）中的應(yīng)用塞利尼索聯(lián)合大劑量美法侖用于RRMM 病人ASCT 前預(yù)處理的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在給予大劑量美法侖（200 mg∕m2）前的第2 天和第3 天分別給予80 mg 的塞利尼索，顯示出良好的耐受性，且不會(huì)改變移植動(dòng)力學(xué)［37］。

3.5 塞利尼索+地塞米松+蛋白酶體抑制劑（Xd+PI）用于CAR-T 治療失敗Chari 等［38］報(bào)道了7 例在接受CAR-T治療后病情進(jìn)展的病人接受Xd+PI治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，其中1例給予Xd，1例給予XVd，5例給予XKd，結(jié)果：1例（14%）達(dá)MR，2例（29%）達(dá)PR，4例（57%）達(dá)VGPR以上的臨床療效。我國(guó)報(bào)道了2例CAR-T 治療復(fù)發(fā)后給予XPd 治療的病例，其中1例可達(dá)最小反應(yīng)，因經(jīng)濟(jì)原因放棄繼續(xù)治療，1 例達(dá)部分緩解，最終因感染性休克、多臟器衰竭死亡。

4 安全性及耐受性

4.1 血小板減少無論是塞利尼索二聯(lián)或是三聯(lián)療法，最常見的不良反應(yīng)為3～4級(jí)血小板減少，但在STORM、STOMP 的聯(lián)合方案中，因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的情況較少，而在BOSTON試驗(yàn)中，因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的概率有所上升，但可通過給予血小板生成素受體激動(dòng)劑、輸注血小板或調(diào)整劑量來控制。

4.2 貧血、中性粒細(xì)胞減少無論是二聯(lián)還是三聯(lián)療法，貧血、中性粒減少都是最常見的不良反應(yīng)，在BOSTON 試驗(yàn)中觀察到，XVd 組無論是在血小板減少、貧血還是中性粒細(xì)胞減少方面均高于Vd 組，而在非血液學(xué)不良反應(yīng)方面兩組差異不是很大，通過劑量調(diào)整或相應(yīng)的支持治療措施可以控制癥狀，且不會(huì)因嚴(yán)重事件而導(dǎo)致治療中斷或死亡。

4.3 胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退是治療過程中常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)，大多為1～2級(jí)，可通過給予類固醇或5-羥色胺3受體拮抗劑來緩解，對(duì)于嚴(yán)重惡心、嘔吐的病人，建議使用奧氮平或神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑（如羅拉匹坦），對(duì)于伴有腹瀉等其他胃腸道癥狀的病人可給予洛哌丁胺。

4.4 電解質(zhì)紊亂在治療的早期，電解質(zhì)紊亂也是常見的不良反應(yīng)，通常為低鈉血癥，且大多為1～2級(jí)，癥狀較輕，通過相應(yīng)的支持措施可以控制癥狀，無須調(diào)整劑量或中斷治療。

4.5 乏力可能與藥物本身有關(guān)，抑或?yàn)榧膊”旧硭?，可通過加強(qiáng)鍛煉、糾正貧血、改善睡眠等輔助措施來控制，對(duì)于頑固性病人，可給予興奮劑，如哌醋甲酯，推薦給藥劑量為每天10 mg。

4.6 周圍神經(jīng)病變值得慶幸的是，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率極低。每周給予1次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的治療方案與每周給予2 次硼替佐米+地塞米松的治療方案相比，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯降低，且治療效果更優(yōu)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，口服塞利尼索是一種有前景的MM藥物，無論是二聯(lián)或是三聯(lián)方案均具有較好的抗骨髓瘤活性、良好耐受性及可控的不良反應(yīng)。STORM、STOMP、BOSTON 等試驗(yàn)結(jié)果顯示，塞利尼索的加入使雙重、三重難治病人的病情再次得到緩解，PFS 也有所延長(zhǎng)。目前許多臨床試驗(yàn)正在探討塞利尼索在包括MM 在內(nèi)的其他腫瘤中的應(yīng)用，包括淋巴瘤及其他實(shí)體瘤等。隨著研究的不斷深入，未來具有良好的應(yīng)用前景。