回顧性分析貝伐珠單抗致高血壓等重要不良反應(yīng)

顏 楠，徐文俊，陳 旭，朱華

蘇北人民醫(yī)院 藥學(xué)部，揚州225001

近些年貝伐珠單抗廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療，其通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制VEGF 信號傳導(dǎo)途徑，進而阻斷腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。在貝伐珠單抗治療過程中，可觀察到高血壓、蛋白尿、出血、胃腸道穿孔等多種藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），有時會發(fā)展為嚴重不良反應(yīng)，延誤病情，甚至中斷治療。現(xiàn)對本院使用貝伐珠單抗引起高血壓等重要不良反應(yīng)的病例進行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

通過本院醫(yī)院信息系統(tǒng)查閱2021 年3 月～2022 年3 月使用貝伐珠單抗的腫瘤患者172 例，男84 例（48.84%），女88 例（51.16%），年齡12～86 歲，中位年齡62 歲，共接受758 次治療，平均每例4.4次。納入惡性腫瘤患者均由細胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，本研究提取出藥物治療期間出現(xiàn)高血壓等重要不良反應(yīng)的病例，分析這些患者使用貝伐珠單抗后癥狀、體征和實驗室檢查指標等變化情況。排除標準：①不良反應(yīng)信息記錄不全的患者；②參加臨床試驗的患者。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，通過病程記錄、檢查、檢驗指標、患者用藥史和治療藥物情況等，記錄應(yīng)用貝伐珠單抗的患者基本信息與不良反應(yīng)信息。病例的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價參照《國家藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[1]中的判斷標準，分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價和無法評價。嚴重程度參照《美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評價標準》[2]的分級標準，分為1～5 級。

1.3 數(shù)據(jù)處理

納入不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為肯定、很可能或可能的病例，對其性別、年齡、基礎(chǔ)情況、診斷、給藥方案、不良反應(yīng)的出現(xiàn)時間、發(fā)生情況、處理和轉(zhuǎn)歸等信息進行記錄和分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR 的分類及臨床表現(xiàn)

172 例患者中，52 例患者發(fā)生貝伐珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為30.23%；不良反應(yīng)發(fā)生總例次為62 例次，其中10 例（16.13%）患者同時出現(xiàn)累積多個系統(tǒng)的不良反應(yīng)；3～4 級ADR 有18 例次（29.03%），其中17 例為3～4 級高血壓不良反應(yīng)（5 例伴隨頭痛、頭暈或心悸癥狀），1 例為消化道出血（反復(fù)出血伴中下腹疼痛）；無死亡病例。見表1。

表1 貝伐珠單抗相關(guān)ADR 發(fā)生率及主要臨床表現(xiàn)

2.2 ADR 患者基本信息

發(fā)生ADR 的52 例患者中，年齡最小42 歲，最大86 歲，多集中在50～79 歲，占比84.62%。其中男性26 例，占就診男性患者（84 例）的30.95%，女性26 例，占就診女性患者（88 例）的29.55%。見表2。

表2 發(fā)生ADR 患者的年齡與性別分布

2.3 抗腫瘤治療方案

ADR 患者的貝伐珠單抗治療線數(shù)和治療方案見表3，多數(shù)為一、二線治療（98.08%），以貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案為主（73.08%）。貝伐珠單抗給藥劑量均為低劑量方案，具體為5 mg·kg-1兩周1 次或7.5 mg·kg-1三周1 次。

表3 ADR 治療線數(shù)和治療方案

2.4 ADR 發(fā)生時間

62 例次貝伐珠單抗ADR 中，發(fā)生時間最短為用藥一個療程，最長為用藥第22 個療程。其中，用藥10 療程內(nèi)ADR 累計發(fā)生率為93.55%；主要發(fā)生時間為用藥5 個療程內(nèi)，累計發(fā)生率為74.19%。2 級以上高血壓ADR 發(fā)生時間范圍為1～12 個療程，中位發(fā)生時間為第2 療程；蛋白尿ADR 發(fā)生時間為1～22 個療程，中位發(fā)生時間為第4 療程；出血ADR 發(fā)生時間為1～8 療程，中位發(fā)生時間為第4 療程。

2.5 ADR 相關(guān)治療與轉(zhuǎn)歸

62 例次貝伐珠單抗ADR 中，21 例（33.87%）患者接受了對癥處理，具體治療措施見表4。2 級以上高血壓ADR 患者使用降壓藥物后血壓可有效控制；22 例患者繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療，17 例再次出現(xiàn)高血壓ADR（其中16 例未持續(xù)使用降壓藥物）。24 例蛋白尿ADR 患者中，21 例（87.5%）未使用藥物治療，尿蛋白恢復(fù)正常時間范圍為7～138 d，中位時間43 d；23 例患者繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療，2 例尿蛋白ADR 加重，8 例轉(zhuǎn)陰后再次出現(xiàn)，10例未再發(fā)生，3 例無隨訪數(shù)據(jù)。6 例出血ADR 患者對癥治療后均有所好轉(zhuǎn)，其中5 例繼續(xù)貝伐珠單抗治療，未再出血。

表4 ADR 治療措施

3 討論

本文回顧性分析了本院近1 年使用貝伐珠單抗治療惡性腫瘤期間出現(xiàn)高血壓等重要ADR 的62例次患者的臨床資料。從患者基本信息可見，男性患者和女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著（30.95%vs 29.55%）；不良反應(yīng)主要發(fā)生年齡范圍為50～79 歲；71.15%患者為一線抗腫瘤治療，治療方案中73.08%為貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療，提示本研究中患者大多身體狀況較好，可以耐受強烈治療。一項納入1634 例次貝伐珠單抗不良反應(yīng)的Meta分析顯示[3]，蛋白尿、高血壓及出血事件是較常見的ADR，且多數(shù)為1～2 級ADR，未見致死性ADR的發(fā)生；栓塞、癲癇、消化道穿孔的ADR 總體發(fā)生率較低，但3～4 級ADR 比例相對較高。本研究中收集到的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿和出血，70.97%的病例不良反應(yīng)分級為1～2 級，無死亡病例，與文獻報道基本一致。

文獻報道使用貝伐珠單抗后發(fā)生高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率為36%，其中3～4 級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8%～22%[4，5]。與本研究中3～4 級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率（9.9%，17/172）基本一致。貝伐珠單抗引起的高血壓ADR 較常發(fā)生在治療早期[6]，本研究發(fā)生時間為用藥第1～12 療程，中位時間為用藥第2 療程。目前對于貝伐珠單抗導(dǎo)致的高血壓的治療手段尚未見無相關(guān)共識，文獻建議臨床一、二線治療首選二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（伴隨有蛋白尿不良反應(yīng)），三、四線治療可加用噻嗪類利尿劑、醛固酮受體拮抗劑或β 受體阻滯劑[7，8]。本研究大多患者與文獻推薦用藥一致，均能夠有效降低血壓。其中2 例患者使用硝苯地平降壓治療，有研究報道硝苯地平可誘導(dǎo)VEGF 分泌[9]，建議選擇其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑治療。

文獻建議3 級及以上高血壓ADR 患者暫停貝伐珠單抗治療[10，11]，血壓降至160/100 mmHg 后重新開始治療[12]，本研究1 例3 級高血壓ADR 患者未待降至2級以下即予貝伐珠單抗治療，導(dǎo)致血壓進一步升高，提醒患者血壓控制穩(wěn)定后再行治療，防止病情惡化；22 例重啟治療患者中有17 例再次出現(xiàn)高血壓，其中16 例未持續(xù)使用降壓藥物，需長期規(guī)律降壓治療。

一項納入72 項臨床試驗的Meta 分析顯示[13]，所有級別和高級別的蛋白尿ADR 發(fā)病率分別為18.0%和2.4%，貝伐珠單抗高劑量組（5 mg·kg-1·wk-1）的高級別蛋白尿發(fā)生率高于低劑量組（2.5 mg·kg-1·wk-1）（3.2%vs 1.4%，P=0.012），所有級別發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究所有級別蛋白尿發(fā)生率為13.95%，3～4 級發(fā)生率為0%，可能與納入患者治療方案為低劑量組別有關(guān)。蛋白尿ADR 的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸時間跨度較大，本研究中位發(fā)生時間為4 個療程，文獻報道發(fā)生時間范圍為1 周至數(shù)年之后（0.25～30 個月）[14]；另一項文獻分析[15]顯示46.67%（8/12）的病例發(fā)生在6 個月以內(nèi)。除同時存在高血壓ADR患者使用纈沙坦治療，其他21 例患者僅1 例使用黃葵膠囊，所有隨訪患者均預(yù)后良好。本研究轉(zhuǎn)歸時間最早為7 天，病例分析中蛋白尿緩解時間最早為1 個月[15]，報道中多為合并并發(fā)癥的2 級以上蛋白尿病例，可能造成了緩解時間的延長；隨訪20 例繼續(xù)使用貝伐珠單抗患者，10 例（50%）發(fā)生蛋白尿加重或轉(zhuǎn)陰后再次出現(xiàn)蛋白尿，與文獻記錄約一半的人出現(xiàn)第二次蛋白尿ADR 一致[16]。

一項納入12 項臨床試驗的Meta 分析[17]顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用貝伐珠單抗致出血的發(fā)生率為5.8%，高劑量組（5 mg·kg-1·wk-1）發(fā)生率高于低劑量組（2.5 mg·kg-1·wk-1）（P=0.001），治療的前6 個月更易發(fā)生出血事件。本研究中出血發(fā)生率為3.49%，均為低劑量組，故低于文獻報道總發(fā)生率，發(fā)生時間分布為1～8 療程，與報道基本一致。消化道出血為相對危重的ADR，既往有消化道出血史患者，便血的不良反應(yīng)發(fā)生率會明顯升高[18]，3 例便血患者中1 例有消化道出血史，3 例患者ADR 分級為2～3級，均需對癥處理。鼻出血和消化道出血事件處理后繼續(xù)使用貝伐珠單抗，均未再發(fā)生出血ADR。

綜上所述，貝伐珠單抗（低劑量方案）使用后出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿和出血事件，男女比例無差異，50 歲以上人群、用藥10 個療程以內(nèi)需重點監(jiān)護；蛋白尿和鼻出血均為1～2 級不良反應(yīng)，可不處理或局部用藥；高血壓和消化道出血易發(fā)生2 級以上不良反應(yīng)，建議及時給予藥物治療；納入的ADR 患者均預(yù)后良好，繼續(xù)貝伐珠單抗治療易再次發(fā)生高血壓和蛋白尿ADR，建議對此類患者重點監(jiān)護，做好隨訪和用藥管理，保障患者用藥安全性。