1例長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術(shù)患者抗凝治療的臨床藥學(xué)服務(wù)*

劉麗，譚喜瑩，陳素英，石磊，宋佳偉，陳慧娟

1亳州市人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)中心，安徽亳州 236800;2江蘇省中醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210029;3姜堰市中醫(yī)院 藥學(xué)部，姜堰225500

房顫是目前最常見的心律失常之一?；颊咝姆渴ビ行湛s，易形成血栓，因此血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死致殘的主要原因之一[1]。房顫是依賴血液透析的終末期腎病患者較為常見的合并癥，其患病率高達(dá)27%[2]。與腎功能正常的房顫患者相比，長期血液透析的房顫患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均增加，治療難度較大。本文結(jié)合1 例長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術(shù)患者抗凝治療的藥學(xué)服務(wù)，探討口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）患者術(shù)后出血處理、特殊患者的抗凝藥物選擇及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以促進(jìn)臨床安全用藥。

1 病例資料

患者，女，71 歲，身高160 cm，體重64 kg。7 天前患者自覺頭暈伴胸悶不適，神疲乏力，時(shí)有眼前黑矇，惡心欲吐，急診以眩暈癥收治入院?；颊哂懈哐獕?、腦梗死、慢性腎衰竭（1 周3 次透析）、陣發(fā)性房顫、心肌梗死病史。入院診斷：快慢綜合征，高血壓，慢性腎臟病5 期，陳舊性心肌梗死，腦梗死等。入院查體：體溫36.6℃，脈搏36 次/min，呼吸19 次/min，血壓159/86 mmHg。心電圖示顯著竇性心動(dòng)過緩+異位心律，房性早搏，房室交界性逸搏伴逸搏心律，ST 段改變。血常規(guī)：紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)3.34 × 1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）105 g·L-1。凝血指標(biāo)：凝 血酶 原時(shí) 間（prothrombin time，PT）13.2 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化率（international normalized ratio，INR）1.02，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（PTA%）106%，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）40.9 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）4.04 g·L-1。入院后予對癥治療。第4 天，心電圖示逸搏心率，最慢35 次/min，溝通后，行永久起搏器植入術(shù)，術(shù)中無明顯不適。第6 天，心電圖示房顫，CHA2DS2-VASc 評分得6 分，HAS-BLED 評分得4 分，予利伐沙班15 mg qn。第7天，手術(shù)傷口周圍輕度紅腫滲血，藥師建議停用丹參多酚酸鹽和利伐沙班并監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，醫(yī)生未采納，僅停用丹參多酚酸鹽。第8 天（透析），手術(shù)切口部位血腫，局部稍覺疼痛。血常規(guī)示RBC 2.49×1012/L，HGB 78g·L-1。凝血指標(biāo)示PT 21.9s，INR 1.82，PTA%39%，APTT 66.3 s，F(xiàn)IB 4.43 g·L-1，D-二聚體（ddimer，D-D）1.74 mg·L-1。胸部CT 示右側(cè)胸部手術(shù)部位提示滲血可能。藥師建議立即停用利伐沙班，醫(yī)生采納。第9 天，滲血部位止血。第11 天（透析），HGB 87 g·L-1，PT 19.8s。第17 天（透析），病情平穩(wěn)，HGB 113g·L-1。藥師建議盡早啟動(dòng)華法林抗凝，患者接受華法林治療，并于第21 天出院。

2 討論

2.1 OAC 患者術(shù)后出血處理

根據(jù)2020 年美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的 《口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑專家共識(shí)》[3]，患者起搏器植入術(shù)后第2 天服用利伐沙班，用藥后傷口部位出血明顯，雖為非關(guān)鍵部位嚴(yán)重出血，但HGB較入院時(shí)降幅＞20 g·L-1，建議停用利伐沙班，對癥治療。

針對OAC 引起的出血，首先應(yīng)評估患者出血部位、血流動(dòng)力學(xué)或HGB 含量降幅（或需輸血量），確定出血嚴(yán)重程度。若為嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停用OAC，根據(jù)患者病情采取相應(yīng)治療措施，例如靜脈注射維生素K（限服用維生素K 拮抗劑患者）、局部壓迫止血、容量復(fù)蘇、糾正酸中毒和體溫過低、輸血、治療出血病因或手術(shù)止血等。當(dāng)上述措施仍無法控制出血或有危及生命、出血部位為關(guān)鍵部位時(shí)，應(yīng)考慮使用活化或非活化凝血酶原復(fù)合物、特異性逆轉(zhuǎn)劑或活性炭。若為非嚴(yán)重出血，可考慮繼續(xù)使用OAC，除非出血情況需住院、手術(shù)或輸血，同時(shí)根據(jù)患者病情對癥治療，不推薦常規(guī)使用特異性逆轉(zhuǎn)/止血?jiǎng)ㄊ褂镁S生素K 拮抗劑的患者除外）。

2.2 抗凝藥物的選擇

與腎功能正常的房顫患者相比，長期血液透析的房顫患者有以下特點(diǎn)：①血栓風(fēng)險(xiǎn)增加：慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者動(dòng)、靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，CKD 合并房顫患者心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約2～5倍[4]，需加強(qiáng)抗凝治療；②出血風(fēng)險(xiǎn)增加：CKD 患者大出血的風(fēng)險(xiǎn)隨腎小球?yàn)V過率的降低而呈線性增加，血液透析患者使用抗栓藥物后，出血風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步增加[4]。由于缺少隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持，長期血液透析合并房顫患者是否應(yīng)接受抗凝治療一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)問題之一。國外有研究提出此類特殊患者可以參考[5]：①嚴(yán)格評估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，包括CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED 評分，同時(shí)將患者的個(gè)體化和意愿納入決策；②如患者不愿意或不適合接受抗凝治療，可考慮非藥物治療（不抗凝或行左心耳封堵術(shù)）；③如患者有意愿接受抗凝治療或血栓風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮抗凝治療。本例患者為長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術(shù)，血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，但加強(qiáng)降壓后，出血風(fēng)險(xiǎn)降低，不應(yīng)將出血風(fēng)險(xiǎn)增加作為抗凝禁忌，建議積極抗凝治療。

目前用于房顫的OAC 有華法林和新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulant，NOAC）。雖然在長期血液透析合并房顫患者中使用利伐沙班的有效性和安全性不劣于華法林，在降低胃腸道出血方面利伐沙班可能更有優(yōu)勢[6]，但是大部分指南[7-11]仍不推薦使用利伐沙班，建議權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇華法林或阿哌沙班。并且FDA 已批準(zhǔn)阿哌沙班用于房顫合并透析患者。本例患者服用利伐沙班后，PT 值延長，HGB 含量顯著降低，手術(shù)部位出血明顯，因此藥師建議應(yīng)停用利伐沙班，待凝血功能恢復(fù)正常后可改用華法林[INR 2.0～3.0，INR 在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（time within therapeutic range，TTR）＞70%]或阿哌沙班（2.5 mg bid）。醫(yī)生采納建議，與患者溝通后使用華法林治療。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

長期血液透析患者服用華法林時(shí)，INR 較難控制，TTR ＞70%達(dá)標(biāo)率較低，只有42.9%，大出血風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。這可能是因?yàn)槟I功能障礙可降低華法林的清除率，從而影響藥物濃度，所以晚期CKD 更常導(dǎo)致治療中斷或更換藥物[13]。因此長期血液透析患者服用華法林時(shí)需要更頻繁地監(jiān)測INR[14]，條件允許也可以根據(jù)患者基因型個(gè)體化給藥[15]。華法林起效較慢，本例患者用藥的前幾天需與低分子肝素橋接使用，直至INR 達(dá)到2.0～3.0 再停用低分子肝素而單服華法林。華法林用藥期間應(yīng)增加INR 監(jiān)測次數(shù)，定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等，飲食上應(yīng)相對固定，以免食物引起INR 較大波動(dòng)。另外，根據(jù)華法林的藥代動(dòng)力學(xué)特征，血液透析后不需要追加劑量[15]。若已使用華法林但TTR ＜70%，建議改用阿哌沙班[12]。平時(shí)要注意觀察有無牙齦出血、咳血、尿血、黑便、皮膚瘀斑等現(xiàn)象并及時(shí)告知醫(yī)生。

3 小結(jié)

本案例中，藥師充分發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，結(jié)合1例長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術(shù)患者的病情，從OAC 患者術(shù)后出血管理、抗凝藥物選擇和藥學(xué)監(jiān)護(hù)各方面協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案?？鼓^程中藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對出血風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)警價(jià)值的凝血指標(biāo)變化，例如華法林的INR、達(dá)比加群、APTT、Xa 因子抑制劑的PT值[3]等，從而避免藥物引起嚴(yán)重出血事件，促進(jìn)臨床合理用藥，保障患者用藥安全。