臨床藥師參與門診結(jié)腸鏡檢查患者腸道準備不充分預(yù)測因素分析及模型建立*

黃鳴秋，韓 丹，朱懷軍，楊凡

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部,南京210008

結(jié)腸鏡檢查是篩查結(jié)直腸癌及診斷腸道黏膜疾病的金標準[1]，可通過檢測和去除癌前病變來預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生[2]。當腸道充分清潔時，息肉檢出率顯著升高[3]；腸道準備不充分則會導(dǎo)致間期結(jié)直腸癌的漏診[2]。然而高達20%～25%的結(jié)腸鏡檢查患者存在腸道準備不充分的情況[4-6]。為提高腸道準備質(zhì)量，本研究團隊對患者進行飲食限制及優(yōu)化瀉藥服用方法，如服用3 盒瀉藥的患者采用分次服用的方法，同時利用多種形式進行腸道準備教育，如手冊、視頻、電話提醒等，腸道準備充分率從60.6%提升至72.4%，但仍有近30%的患者未達到要求。

腸道準備是否充分不僅跟飲食和瀉藥服用方式有關(guān)，還與患者自身的生理情況密切相關(guān)，包括慢性便秘、肝硬化、糖尿病、腹部或盆腔手術(shù)史、多種藥物治療、使用抗抑郁藥或鎮(zhèn)痛藥如阿片類藥物，以及生理因素，如老年人、肥胖、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、身體狀況不佳和住院等[7-9]。研究者進一步利用這些變量對結(jié)腸鏡檢查的腸道準備程度進行預(yù)測，計算出受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）的曲線下面積（area under the curve，AUC）在0.667～0.770 之間[10-12]，但這些都是歐洲國家所做的臨床研究。

本研究針對中國人群門診行結(jié)腸鏡檢查的患者，排除飲食及瀉藥服用方式等腸道準備的依從因素，從患者自身生理特點出發(fā)，探究腸道準備不充分的危險因素，構(gòu)建并驗證風險評分模型，旨在為臨床醫(yī)生識別腸道準備不充分的高風險患者提供依據(jù)，及時調(diào)整方案。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

采用隨機數(shù)字法調(diào)取2017 年1 月～2022 年5月期間本院門診內(nèi)鏡中心1533 例行結(jié)腸鏡檢查的患者，其中符合標準者1349 例。納入標準：①年齡≥18 且≤85 歲，男女不限，行動自如；②均接受過專業(yè)藥師腸道準備一對一面對面教育及領(lǐng)取教育手冊回家閱讀；③均服用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散2000 mL 或3000 mL 進行腸道準備；④腸道波士頓評 分（Boston Bowel Preparation Scale，BBPS）均由同一名內(nèi)鏡醫(yī)生完成。排除標準：①消化道腫瘤患者；②信息收集不完整者；③未按照藥師要求的腸道準備方法進行準備者。

1.2 研究方法

由腸道準備教育的藥師收集患者信息，變量包括性別、年齡、腸鏡類型、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、文化程度、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒、鍛煉）、既往腸鏡檢查史、不良腸道準備記錄史、基礎(chǔ)疾病史（高血壓、糖尿病、腦梗、高脂血癥、腹部及盆腔手術(shù)史、便秘、肝硬化等）、藥物服用史（抗抑郁藥、地平類降壓藥、甲減類藥物、中成藥、他汀類藥物等）。行結(jié)腸鏡檢查當天由該藥師對患者進行面對面回訪。內(nèi)容包括不良反應(yīng)、飲食情況以及清腸藥物服用方法。

1.3 評估方法

腸道評分方法采用BBPS 法。將結(jié)腸分為三段（直腸-乙狀結(jié)腸、橫結(jié)腸+降結(jié)腸、升結(jié)腸+盲腸），清潔程度由好至差分為3、2、1、0 分?？偡譃槿卧u分之和，為9～0 分。具體評分標準見表1。本研究中，BBPS ≥6 分為準備充分，BBPS ＜6 分或任意一段腸道評分＜2 分為準備不充分。

表1 波士頓評分量表

1.4 統(tǒng)計方法

本研究采用STATA MP 17.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。研究納入的變量均為二分類或有序多分類資料。單因素分析比較組間患者的基線和臨床特征使用卡方檢驗或秩和檢驗，并將P ＜0.05 的變量作為自變量，采用逐步后退法進行多因素Logistic 回歸。采用ROC 對最終多因素模型判別腸道準備充分進行判別，并計算截斷值和制作列線圖。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。為了建立和驗證基于邏輯回歸的腸道準備不足的預(yù)測模型，分為建模組和驗證組，將1349 例用于建模，200 例對構(gòu)建的模型進行簡單內(nèi)部驗證。通過計算AUC 及約登指數(shù)評估模型的鑒別性能。通過Hosmer-Lemeshow 檢驗擬合優(yōu)度測試來評估預(yù)測模型的校準度，并繪制列線圖呈現(xiàn)模型。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)研人群的基本資料

本研究最終共收集1349 例患者資料，平均年齡（54.00±8.15）歲，其中女性656 例（48.63%），男性693 例（51.37%）；腸道準備不充分421 例（31.21%）。服用清腸藥物的不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)256例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.98%。息肉檢出人數(shù)為447例，檢出率為33.14%。見表2。

表2 患者臨床特征和單因素方差結(jié)果（n）

2.2 單因素方差分析結(jié)果

單因素方差分析結(jié)果顯示腸道準備充分與不充分患者之間年齡、腸鏡檢查史、不良腸道記錄、便秘、高血壓、糖尿病、服用地平類降壓藥、服用抗抑郁藥、長期服用藥物數(shù)、服用清腸液劑量比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 多因素方差分析結(jié)果

Logistic 回歸分析顯示高血壓便秘史、合并他汀類藥物、長期服用藥物數(shù)和服用清腸液劑量是腸道準備是否充分的影響因素（P ＜0.05）。見表3。

表3 患者腸道準備不充分的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.4 預(yù)測模型Nomogram 的建立及驗證

建立Nomogram 預(yù)測模型幫助醫(yī)生直觀地根據(jù)危險因素總得分預(yù)測腸道準備不充分的發(fā)生風險（圖1）。根據(jù)患者的具體情況，在圖1 每項危險因素的參數(shù)軸上找到各自的對應(yīng)點，向上繪制一條垂直線，與分數(shù)軸線交叉，確定各項危險因素對應(yīng)的分數(shù)，計算這5 項危險因素的分數(shù)總和，即總得分。在總得分軸線上確定總得分的對應(yīng)位置，并向下繪制一條垂直線，與預(yù)測風險軸線交叉，即可確定該患者腸道準備不充分的風險高低。通過ROC 曲線分析和Hosmer-Lemeshow χ2檢驗對腸道準備不充分風險評分模型的區(qū)分度和校準度進行評價。建模模型中患者腸道準備不充分風險模型AUC 為0.701 5（圖2），Hosmer-Lemeshow χ2檢驗結(jié)果顯示χ2=91.54，P=0.18。驗證模型中AUC 為0.838 6（圖3），Hosmer-Lemeshow χ2檢驗結(jié)果顯示χ2=55.83，P=0.41。約登指數(shù)最大值處對應(yīng)的截斷值為預(yù)測模型的最佳風險閾值。本研究中，最佳風險評分為7.900 分（圖4）。

圖1 預(yù)測腸道準備不充分模型

圖2 建模組ROC 曲線

圖3 驗證組ROC 曲線

圖4 根據(jù)約登指數(shù)得出預(yù)測評分

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

服用清腸藥物2000 mL 的患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.97%，患者全部喝完。服用3000 mL 的患者，不良反應(yīng)主要為嘔吐，有6.20%患者未全部喝完，不良反應(yīng)發(fā)生率38.55%。見表4。

表4 服用不同劑量的清腸藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

在本研究中，問卷調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率跟服藥盒數(shù)相關(guān)。現(xiàn)腸道準備清潔藥物主要使用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散，此藥口味較差，即使有部分廠家加入矯味劑后仍不能改變其口味，癥狀主要為惡心嘔吐。服藥劑量增加至3 盒后，不良反應(yīng)發(fā)生率呈上升趨勢，且患者的依從性降低。服用的患者中，部分患者未全部喝完，且再次接受結(jié)腸鏡檢查的意愿顯著下降，故通過模型識別腸道準備不充分風險較高的患者，調(diào)整用藥方案，以提高患者的依從性及滿意度。

基于以往文獻中影響腸道準備的因素，本研究設(shè)計有針對性的問卷調(diào)查。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，高血壓、便秘史、長期服用藥物數(shù)和服用清腸液劑量是患者結(jié)腸鏡腸道準備不充分的獨立危險因素，合并他汀類藥物是保護因素。國外研究表明肥胖相關(guān)微生物群失調(diào)與他汀類藥物治療呈負相關(guān)，導(dǎo)致服用他汀類藥的肥胖參與者Bact2 患病率較低（5.88%），Bact2 是一個不良腸道微生物菌群[13]，他汀類藥物對腸道微生物菌群有調(diào)節(jié)作用[14]。本研究中高血壓患者結(jié)腸鏡檢查合格率顯著降低，與文獻研究結(jié)果一致[15]，原因可能有兩個方面：①地平類抗高血壓藥物可引起腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運，有便秘的不良反應(yīng)，進而影響腸道準備質(zhì)量；②高血壓患者腸道準備過程中血壓波動較大，因此降低了患者服用清腸液依從性。便秘影響腸道準備質(zhì)量與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[16，17]，推測可能與便秘患者多伴有腸蠕動減慢與自主排空功能減弱密切相關(guān)，其腸道準備過程較非便秘患者難度系數(shù)更大。

腸道系統(tǒng)是一個復(fù)雜的人體生態(tài)免疫屏障，藥物及疾病對其生態(tài)系統(tǒng)的影響起著至關(guān)重要的作用[18]。長期服用藥物的患者大多為慢性病患者，服用藥物種類也較多。常用藥物如質(zhì)子泵抑制劑、二甲雙胍、抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物、瀉藥、部分中成藥等均會改變腸道菌群，影響正常菌群的生長[19]。因此此次研究將長期服用藥物種類數(shù)量納入腸道準備不充分的危險因素。

盡管國外已有多個結(jié)腸鏡腸道準備不充分預(yù)測模型，但由于建模人群文化、飲食以及種族差異，這些模式對中國人群的適用度有待考究。本團隊建立的腸道準備不充分風險模型AUC 為0.701 5，提示本模型具有良好的預(yù)測能力；最佳風險評分為7.900分，提示使用患者腸道準備風險評估模型時，當評分≥7.900 分時，患者腸道準備不充分風險較高，臨床醫(yī)生應(yīng)及時增加清腸藥物的劑量或預(yù)防使用促胃腸蠕動藥物。但鑒于本研究僅為本院單中心研究，所得結(jié)果還需經(jīng)進一步考察；未來尚需收集大樣本、多中心的臨床研究進一步驗證，以提高模型的效能及外推性。

本研究發(fā)現(xiàn)高血壓、便秘史、合并他汀類藥物、長期服用藥物種類數(shù)量和服用清腸液劑量是患者結(jié)腸鏡檢查腸道準備不充分的獨立危險因素，并建立預(yù)測模型用于識別腸道準備不充分的患者。該模型有助于提高腸道準備充分率，降低重復(fù)手術(shù)的風險，節(jié)約醫(yī)療資源。