血管周圍脂肪與心血管疾病的研究進展

張文娜，朱 浩，王曉東

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，江蘇 南京 210029

隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，肥胖人口的壽命得到了大大的延長且肥胖的發(fā)生存在青年化的趨勢，這使得肥胖人群處于肥胖狀態(tài)的時間延長，罹患心血管疾病的概率增加［1］。在與高體重指數（body mass index，BMI）相關的死亡病例中，超過2/3 的患者死于肥胖所并發(fā)的心血管疾?。?］。肥胖時脂肪組織通過細胞增殖及肥大提高對甘油三酯的儲存能力，當肥胖患者體內的脂肪量超出脂肪組織的存儲能力時，則會出現異位脂肪沉積、脂肪組織微環(huán)境及功能改變等不良變化［3］。脂肪組織按功能與形態(tài)不同可分為白色、棕色及米色脂肪，其中白色脂肪與代謝紊亂的發(fā)生有著密不可分的關系［4］。而按照解剖定位分類，白色脂肪組織又可分為皮下脂肪與內臟脂肪［5］。而在人體除了腦血管外的心血管周圍，尚存在著一種與傳統(tǒng)意義上的內臟脂肪具有差異的脂肪組織，稱為血管周圍脂肪，由于其緊鄰血管的獨特解剖學特征，其對心血管系統(tǒng)正常功能的維持及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起著無可替代的作用［6］。在正常人中，其可發(fā)揮抗血管收縮、抗炎等保護作用。而在肥胖患者中，其通過旁分泌、內分泌各種脂肪因子及細胞因子，介導免疫炎癥發(fā)生等機制誘發(fā)動脈粥樣硬化、高血壓、腹主動脈瘤等心血管疾病。通過對血管周圍脂肪（perivascular adipose tissue，PVAT）相關的實驗室及影像學檢查，有助于提高對心血管疾病早期診斷及預防的能力，且通過運動、藥物或手術等方式對PVAT進行干預也是改善心血管疾病預后的潛在治療方法。1 PVAT

1.1 一種新型脂肪組織

脂肪組織，按傳統(tǒng)的形態(tài)及功能進行分類，可分為白色、棕色及褐色脂肪。白色脂肪作為儲能器官，將過剩的能量以甘油三酯的形式保存起來，細胞被一個巨大的單腔脂滴填滿，細胞核被擠到細胞邊緣，形成獨特的“戒指”樣的結構。其還可分泌脂聯素、瘦素、白介素、腫瘤壞死因子等細胞因子影響代謝平衡［7］。棕色脂肪則主要在非顫栗產熱時消耗能量，維持體溫。其胞內為多腔性的脂滴，富含線粒體。棕色脂肪高表達解耦連蛋白-1（uncoupling protein-1，UCP-1），將線粒體中氧化呼吸鏈與電子傳遞鏈解偶聯，使能量以熱量的形式消耗掉［8］。在白色脂肪中還散在分布著一種亦高表達UCP-1、具有多腔樣結構的脂肪細胞，稱為褐色脂肪。在冷刺激時，其表型向棕色脂肪轉變，稱為“棕色化”，溫度升高時又會有“白色化”的改變［9］。根據解剖位置不同，白色脂肪又被分為皮下脂肪及內臟脂肪。肥胖時，皮下脂肪主要通過細胞增殖進行擴增，而內臟脂肪則通過增加細胞體積而提高對脂肪的儲存能力［10］。人體除腦血管以外的大中小血管均被一種特殊的脂肪組織包繞［6］，有著不同于白色與褐色脂肪的獨特的細胞起源。白色脂肪源于分化簇（cluster of differentiation，CD）CD24+CD31-CD34+血小板衍生生長因子α（platelet derived growth factor α，PDGFRα）+壁細胞，棕色脂肪則起源于生肌因子5（myogenic factor 5，Myf5）+成對框基因（paired box gene，Pax）Pax3+Pax7+肌源性細胞。在Chang 等［11］研究中，敲除了小鼠血管壁平滑肌細胞中的過氧化物酶體激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）后，小鼠中的PVAT 完全消失，提示PVAT 不同于白色脂肪或棕色脂肪，可能與血管壁平滑肌細胞同源。此外，PVAT 隨著解剖定位的改變，其細胞形態(tài)也出現相應改變。PVAT 由白色脂肪與棕色脂肪混合組成。電鏡觀察及組織學研究顯示，縱隔中胸主動脈及冠脈周圍的脂肪表型更接近于棕色與褐色脂肪，表現為多腔樣結構，富含線粒體并高表達UCP-1。而腹盆腔的血管，包括髂、股動脈周圍脂肪則由白色脂肪與棕色脂肪共同組成，二者比例接近于1∶1。腹膜后的動脈，包括腹主動脈及腸系膜動脈等則主要由白色脂肪組成PVAT［12］?？傮w而言，人體PVAT 中仍以白色脂肪為主，棕色脂肪含量較少。由此可見，PVAT在細胞起源、形態(tài)上均不同于傳統(tǒng)的棕色及白色脂肪。

1.2 生理狀態(tài)下PVAT的功能

過去，人們對PVAT 的認知停留在其對血管壁的支持作用上［13］。而近年來隨著脂肪的內分泌功能逐漸得到肯定與重視，人們對PVAT 的功能也有了進一步的了解。Saxton等［14］發(fā)現PVAT可以積蓄外來的去甲腎上腺素，發(fā)揮一種“海綿效應”，阻止其與血管的接觸，使其無法發(fā)揮縮血管的功能。血管周圍脂肪有著緊鄰血管的特殊解剖定位，二者之間沒有筋膜，缺失明確的組織界限，使得PVAT可通過血管滋養(yǎng)血管以旁分泌的作用形式直接作用于心血管系統(tǒng)［15］。在生理狀態(tài)下，PVAT 通過旁分泌及內分泌的作用分泌包括脂聯素、脂源性舒張因子、瘦素、腎上腺髓質素、網膜素等具有舒血管效果的脂肪因子保護心血管。脂聯素可通過激活鈣敏感性鉀離子通道發(fā)揮抗血管收縮的功能，Cheng等［16］發(fā)現在抑制脂聯素受體表達后，內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）中5′-單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK］磷酸化的水平顯著下降，一氧化氮生成減少，提示脂聯素可通過eNOS舒張血管。關于脂源性舒張因子這一物質的真正面目為何仍存在爭議。目前人們認為其通過開放血管平滑肌上的電壓依賴性K+通道舒張血管。而硫化氫與棕櫚酸甲酯（methyl palmitate，PAME）均可通過激活電壓依賴性K+通道來舒張血管，且其釋放與脂源性舒張因子一樣，均具有Ca2+依賴性，故二者目前被認為是脂源性舒張因子的主要候選分子［17］。瘦素的作用具有兩面性，在生理狀態(tài)下，其可以通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）通路來激活eNOS，還可通過釋放內皮衍生的促超極化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）介導血管內皮舒張。心外脂肪（epicardial adipose tissue，EAT）分泌腎上腺髓質素，其不僅作為血管舒張劑及抗氧化劑發(fā)揮作用，還可促進巨噬細胞向M2型極化而發(fā)揮抗炎作用［18］。網膜素可通過AMPK、Akt、核因子-kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）等通路發(fā)揮抗炎、抗血管硬化等作用［19］。脂肪組織中除了脂肪細胞、間充質干細胞、成纖維細胞等外，還包含如巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等免疫細胞［20］。生理情況下PVAT中免疫細胞以M2 型巨噬細胞為主，且調節(jié)性T 細胞、嗜酸性粒細胞及CD4+輔助T細胞含量亦相對較高，分泌血管緊張素1-7（angiotensin 1-7，Ang1-7）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）及IL-18 等抗炎因子抑制PVAT 中炎癥的發(fā)生［21］。在Chang 等［11］研究中，血管平滑肌PPAR-γ敲除的小鼠不表達PVAT，并出現了血管失溫、內皮損傷等現象，誘發(fā)動脈硬化，提示PVAT 尚具有保持血管溫度、預防動脈硬化的作用。在PVAT 中，還有一類位于心肌表面與心包臟層之間包繞著冠狀動脈的脂肪，稱為心外脂肪的組織，其除具有內分泌功能外，還有著對心肌能量代謝的緩沖作用［22］。當游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平過高時，EAT 可將FFA 儲存起來，避免高濃度FFA對冠脈的損害，并可在心肌缺血、能量供應不足時釋放存儲的FFA，保證心肌細胞的能量供應［23］。除了上述功能外，PVAT 尚具有在各種因素刺激下進行細胞表型轉化的能力。盡管部分PVAT有著類似褐色脂肪的形態(tài)，其卻并不具備如褐色脂肪一樣的表型轉化的動態(tài)活性，在高脂飲食時不會有“白色化”改變［15］，有利于抵抗肥胖的發(fā)生。與此不同的是，現有研究表明PVAT 中的白色脂肪可在包括寒冷、藥物等不同因素的誘導下出現“棕色化”改變。輕度的冷刺激可改變PVAT 代謝狀態(tài)，促進其表型改變。包括鐵硫簇結構域（iron sulfur domain 1 protein，CDGSH/mitoNEET）、UCP-1 等的線粒體及棕色脂肪相關蛋白在肥胖及動脈硬化患者中表達量下降，而通過使用骨形成蛋白、全反式維A酸等干預手段，則可觀察到PVAT 棕色化程度增加與動脈硬化等心血管不良結局發(fā)生的減少，表明PVAT具有“棕色化”的能力且在冠心病的發(fā)生發(fā)展中其“棕色化”程度減低，提示PVAT 具有通過“棕色化”而起到保護心血管的功能［12，24］。

1.3 病理狀態(tài)下PVAT對心血管的作用

肥胖時，PVAT分泌血管舒張因子的能力降低，研究表明，PVAT 體積與脂聯素水平呈反比。脂聯素表達下降，導致血管舒張能力減弱，引起高血壓、動脈硬化等改變［25］。Juan 等［26］研究指出，與對照組相比，瘦素處理組的細胞中內皮素（endothelin，ET）受體的表達量增高了2.3 倍，且ET 與受體的結合明顯增強，提示瘦素可通過增強ET 效果而收縮血管。另外，瘦素作用于中樞可興奮交感神經而增強血管收縮功能［27］。瘦素水平與脂肪體積呈正比，在肥胖等病理情況下，內皮eNOS系統(tǒng)遭到破壞，瘦素除通過EDHF 介導血管內皮舒張的能力下降，而其通過交感神經收縮血管的能力不受影響，故在高瘦素血癥作用下肥胖患者的血管舒張功能受損［28］。網膜素的表達量與血糖及血胰島素水平呈反比［29］，肥胖患者合并胰島素抵抗時，高胰島素血癥使網膜素水平降低，誘導動脈硬化。

當機體處于肥胖狀態(tài)時，脂肪組織通過脂肪細胞的增殖增生擴大來儲存過多的脂質。而脂肪組織中的新生血管發(fā)育慢于其擴增速度，導致脂肪組織供氧不足，誘導缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的產生，并進一步募集炎癥細胞，導致炎癥細胞浸潤［30］。研究表明，高脂飲食誘導了抗原提呈細胞上Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）的表達，使一系列趨化因子、炎癥因子的表達增加從而介導免疫炎癥的發(fā)生［31］。過多的脂滴亦可促進內質網氧化應激并激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNKs）與NF-κB 炎癥信號通路，誘導細胞凋亡，當細胞殘骸清理的速度落后于其凋亡速度時，炎癥小體便會被激活，誘導炎癥發(fā)生［32］。過去認為血管壁炎癥細胞浸潤是由血管腔內開始的一個由內而外以脂質氧化為核心的過程。然而近年來有關炎癥細胞自血管外膜由外而內浸潤的理論被不斷提出。PVAT與血管外膜間沒有筋膜及明確的組織界限，且PVAT 中存在著相當數量的免疫細胞，其中淋巴細胞的數量更是達到了內膜淋巴細胞的80 倍，提示PVAT 在血管壁炎癥細胞浸潤中具有重要作用［33］（圖1）。肥胖時，PVAT中淋巴細胞轉換為分泌促炎因子的Th1輔助細胞介導炎癥的發(fā)生。Th1 細胞分泌IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-6等促炎因子，同時抗炎因子的分泌減少［34］，進一步募集炎癥細胞，加劇了炎癥細胞浸潤。MCP-1 除了誘導巨噬細胞的浸潤外，還可使血管平滑肌細胞轉入以合成為主的狀態(tài)，促進血管新生內膜的形成，導致血管壁硬化［35］。肥胖時PVAT 內的巨噬細胞在Th1細胞因子的作用下向M1型轉變，促進炎癥發(fā)生，損傷血管內皮。同時，肥胖患者PVAT中CD8+T 細胞、Th1 細胞及B2 淋巴細胞升高，而Treg、CD4+輔助T細胞及嗜酸性粒細胞的含量降低。Nishimura等［36］研究發(fā)現肥胖時PVAT中CD8+T細胞浸潤先于巨噬細胞浸潤。剔除CD8+T細胞后，浸潤的巨噬細胞中M1 型含量明顯下降，壞死細胞與巨噬細胞形成的“冠狀結構”也顯著減少，提示肥胖時，PVAT可通過CD8+T細胞募集巨噬細胞并誘導其向M1型分化而介導免疫炎癥發(fā)生。EAT 除具有旁分泌作用外，尚可將FFA 及脂肪因子分泌入冠脈管壁，且這一作用僅限于小動脈和毛細血管內皮，分泌物幾乎不進入體循環(huán)，稱為“血管內分泌”作用。而當肥胖患者合并冠脈硬化并發(fā)展至晚期時，EAT 的旁分泌作用變得難以滲透入血管壁，此時“血管內分泌”便起主要作用而進一步作用于冠脈小動脈及毛細血管內皮，加重冠脈硬化程度［18］。

圖1 血管周圍脂肪在生理及病理狀態(tài)下的表現Figure 1 Alternation between physiological and pathological condition

綜上，在肥胖時，PVAT將失去其生理狀態(tài)下的抗炎及抗收縮作用。其分泌抗血管收縮脂肪因子的能力降低，管周微環(huán)境中免疫組分的改變，促炎因子增多，免疫浸潤加劇等共同作用，導致血管緊張性增高、內皮細胞受損，從而誘導包括高血壓、冠脈硬化及腹主動脈瘤等心血管疾病的發(fā)生。

2 PVAT與心血管疾病

2.1 PVAT與冠狀動脈硬化及急性冠脈綜合征

動脈粥樣硬化是動脈內膜內脂質堆積、炎癥浸潤并伴有斑塊形成的慢性血管病，而冠狀動脈硬化形成的不穩(wěn)定斑塊破裂是造成急性冠脈綜合征的最主要原因［37］。Yerramasu 等［38］發(fā)現，EAT 的體積每增大10 cm3，冠脈鈣化積分進展的概率提高12%，且冠狀動脈左主干周圍脂肪的體積與斑塊擴展的程度呈正相關，而BMI 等體測數據則無這樣的提示功能［39］。且Ito 等［40］研究提示EAT 體積的增大能夠提示冠脈鈣化積分為0 時的阻塞性斑塊的存在。Okubo等［41］提出了冠狀動脈周圍脂肪厚度比率的概念，即冠狀動脈與心包之間脂肪的垂直厚度或行PCI部位的冠狀動脈與心臟表面之間的垂直厚度比上同一血管中無斑塊部位的脂肪厚度。在糾正了吸煙、BMI等影響因素后，厚度比率大于1.19是斑塊破裂的獨立危險因素，而斑塊破裂導致血中促凝血因子與斑塊中的血栓形成物質接觸，促進血栓形成，這一機制導致的急性心肌梗死占總發(fā)病率的2/3［42］。除體積外，Lee等［43］研究指出，肥胖時，PVAT的密度高低提示著組織微環(huán)境中免疫炎癥的水平，且其密度與動脈總斑塊體積呈正比。此外，PVAT 表型的改變對冠脈硬化的預后亦具有預測價值，Hedgire等［44］在對1 403例患者進行回顧性分析后發(fā)現心外脂肪中“fat stranding”表型的出現與血肌鈣蛋白升高及心室壁異常運動有關，可作為高風險斑塊破裂的預測指標。即便是對于冠脈支架植入術后的患者，PVAT亦具有相當大的診療意義，Qin等［45］通過對冠脈支架植入后再狹窄患者與對照組PVAT的脂肪衰減指數（fat attenuation index，FAI）的比較發(fā)現，再狹窄患者的FAI 顯著高于對照組，提示其具有預測冠脈支架術后再狹窄發(fā)生可能性的作用。故相較于傳統(tǒng)的評估動脈斑塊及硬化的指標，PVAT 相關的測量指標可使我們更好地評估冠脈危險事件發(fā)生的可能性及預后水平。

2.2 PVAT與腹主動脈瘤

腹主動脈瘤是一類多病因所致的進行性的腹主動脈直徑不可逆擴張的疾病，其起病隱匿，瘤體破裂所致的病死率高達80%［46］。在腹主動脈瘤的進展中，主動脈壁的結構愈發(fā)薄弱，現在認為，免疫細胞浸潤、血管平滑肌細胞減少及細胞外基質改變在其中起主要作用［47］。由于其早期癥狀隱匿，目前缺乏對腹主動脈瘤有效的早期診斷手段。肥胖時，PVAT 作為腹主動脈的三級淋巴器官，其炎癥水平增加，抗血管收縮作用降低，誘導腹主動脈瘤發(fā)生。相比正常人的腹主動脈，腹主動脈瘤患者的腹主動脈旁血管周圍脂肪（A-PVAT）體積更大，是腹主動脈瘤破裂的獨立危險因素［48］。Wang 等［49］通過對正常人及腹主動脈瘤患者的A-PVAT進行測序發(fā)現其主要差異基因富集在中性粒細胞趨化及IL-17信號相關通路上，進一步證實了PVAT 炎癥在腹主動脈瘤發(fā)生中起作用，發(fā)現PVAT 來源的FOS 基因表達水平可作為腹主動脈瘤早期診斷的生物指標。同樣，Guo 等［50］通過加權基因共表達網絡分析也證明了腹主動脈瘤患者PVAT 炎癥水平高于正常人，且提出PVAT中EGR1與KLF4基因的表達對腹主動脈瘤具有診斷意義。除A-PVAT對動脈瘤產生具有影響外，Huang等［51］近期提出，胸主動脈旁血管周圍脂肪（T-PVAT）對腹主動脈瘤具有潛在的治療意義，相比A-PVAT，T-PVAT 的表型更接近于棕色脂肪，胸主動脈瘤不僅在發(fā)生率上低于腹主動脈瘤，其進展速度亦顯著慢于腹主動脈瘤。Huang等［51］在將TPVAT移植到腹主動脈周圍后發(fā)現腹主動脈平滑肌細胞自噬水平顯著下降，延緩了腹主動脈瘤的發(fā)展。因此，PVAT 炎癥在腹主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，通過對其產生的相關生物標志進行測定，可提高對隱匿性腹主動脈瘤的診斷水平，且對其表型進行促棕色化改變亦可作為腹主動脈瘤非手術治療的潛在靶點。

2.3 PVAT的相關干預

在肥胖及其代謝相關合并癥等病理狀態(tài)下，PVAT功能的轉化是其促心血管疾病發(fā)展的核心變化，而通過對這一過程的干預，有助于改善肥胖相關心血管疾病的預后。Adachi等［52］發(fā)現，當血管內皮出現損傷時，PVAT會出現局部性的棕色化改變，抑制炎癥發(fā)生，當通過抑制PRDM16 表達阻斷棕色化后，其炎癥水平及血管重塑改變均加重，提示通過促進PVAT 棕色化改變，其對血管可產生一種“外-內”的保護機制。進一步研究表明這一機制與神經調節(jié)蛋白4（neuregulin 4，NRG4）作用于ErbB4基因受體、從而促進PVAT內巨噬細胞向M2型極化有關，這為人為促進PVAT 棕色化改變提供了可能方法。除通過細胞表型改變外，Aghamohammadzadeh等［53］在對肥胖患者進行代謝減重手術后發(fā)現，減重手術后，患者在體重無明顯改變的情況下，其脂聯素及一氧化氮生成活性均增強，炎癥水平顯著下降，PVAT的抗血管收縮活性得到了充分改善，且這一作用不依賴于血管內皮，而與脂聯素水平密切相關。Shi 等［54］在對患者進行為期6 周的有氧運動后發(fā)現PVAT中交感神經分布及循環(huán)去甲腎上腺素水平均有顯著下降，PVAT中，膠原纖維蛋白量下降而彈性蛋白水平增高，提示有氧運動具有改善PVAT 組成、增強其抗血管收縮能力的作用。

3 小結與展望

世界肥胖人口比重的增加及其帶來的一系列負面影響使得人們開始進一步關注脂肪組織的功能，隨著對其功能的深入了解，發(fā)現了一類特殊的、不能單純的歸結為白色、棕色或褐色脂肪的脂肪類型，即PVAT。由于其緊鄰血管的獨特位置，使得其發(fā)揮的內分泌、旁分泌及免疫調控等作用更有效地作用于心血管系統(tǒng)。其在肥胖時介導慢性炎癥，損傷血管內皮，從而誘導動脈硬化、斑塊形成、腹主動脈瘤等心血管疾病。對其進行相關的實驗室及影像學檢查并提早進行干預有助于提高心血管疾病的診療能力。在心血管疾病作為當今疾病譜主流的社會環(huán)境下，研究與其密切相關的PVAT，有助于從根源了解心血管疾病的發(fā)生發(fā)展機制并對其采取一系列干預措施，提高人們的生活質量。