妊娠期糖尿病足月胎膜早破引產時機的探討及其對母兒結局的影響

王姍姍，石中華

南京醫(yī)科大學生殖醫(yī)學國家重點實驗室，南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院（南京市婦幼保健院），江蘇 南京 211166

足月胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）是指孕婦在臨產前胎膜自然破裂，妊娠達到或超過37周發(fā)生的胎膜早破［1-2］。中華醫(yī)學會產科學組《胎膜早破的診斷與處理指南》推薦，無剖宮產指征者破膜后2～12 h 內積極引產可以顯著減少孕婦和新生兒感染，降低絨毛膜羊膜炎和新生兒新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）的入住率［3］。然而，該指南僅推薦了足月胎膜早破的引產時間窗，對于精準的引產時機，尤其是伴有妊娠合并癥或并發(fā)癥的孕婦，引產時機暫無明確的建議。妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，目前發(fā)病率高達16.5%～18.0%，并呈急劇上升趨勢［4］。臨床GDM足月胎膜早破孕婦群體基數大，且母兒潛在感染風險顯著高于正常胎膜早破孕婦［5-8］。GDM足月胎膜早破孕婦是否需要更加積極地實施催產素引產是臨床值得思考的話題。因此，本研究探討了GDM 足月胎膜早破孕婦不同的引產時機對母兒結局的影響，為GDM足月胎膜早破孕婦的臨床決策提供參考依據。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇2017年6月—2021年7月在南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院（南京市婦幼保健院）規(guī)律產檢并住院分娩的所有孕婦為篩選對象，根據嚴格的納入標準和排除標準，最終納入GDM足月胎膜早破催產素引產的孕婦共585 例。納入標準：臨床病例資料完整、足月單胎、頭先露、無剖宮產指征、孕期診斷GDM。排除標準：孕前糖尿病、孕期診斷為糖尿病合并妊娠、多胎妊娠、胎兒發(fā)育異常、輔助生殖受孕、妊娠期高血壓疾病、妊娠期甲狀腺功能異常、妊娠期肝內膽汁淤積癥、B 族溶血性鏈球菌陽性等。按照三分法，根據PROM距離啟動催產素（oxytocin）引產的時間間隔（P-O）的第33%位為5.9 h，第67%位為8.7 h，取時間整數分為3組：A組201例（2～6 h）；B 組204 例（6～9 h）；C 組180 例（9～12 h）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準（2022LSKY-024），患者均知情同意。

GDM 診斷標準及治療采用IADPSG 標準［9］，孕24～28 周行75 g 口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）：空腹血糖≥5.1 mmol/L、1 h 血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L，滿足一項即可診斷為GDM。對于GDM患者，給予孕期專業(yè)營養(yǎng)和運動指導。血糖控制目標：餐前血糖≤5.3 mmol/L，餐后2 h 血糖≤6.7 mmol/L，對飲食及運動管理后仍血糖控制不良者，給予胰島素控制血糖［10］。其他妊娠期合并癥及并發(fā)癥的診斷標準均參考第9 版《婦產科學》［11］。新生兒相關疾病的診斷及分類均參考第九版《兒科學》［12］。

1.2 方法

本研究為回顧性研究，所有臨床資料和實驗室指標均通過院內五級結構化電子病例系統(tǒng)數據檢索獲取，再經雙人人工核對。具體數據包括：①孕婦基本特征［年齡、孕前體重指數（body mass index，BMI）、孕次、產次、分娩孕周、胎膜早破時間、催產開始時間、胎兒娩出時間、總催產時間、第一產程、第二產程、第三產程、抗生素使用時間、PROM 距離分娩（delivery）的時間（P-D）等］；②妊娠期糖尿病孕期血糖指標（OGTT-空腹、OGTT-1 h、OGTT-2 h等）；③妊娠結局（母親結局，如剖宮產、產間發(fā)熱、絨毛膜羊膜炎、胎兒宮內窘迫、子宮收縮乏力、產后出血、產褥病率及剖宮產的手術指征等；新生兒結局，如新生兒NICU 住院、新生兒肺炎、新生兒顱內出血、新生兒敗血癥、新生兒低血糖、高膽紅素血癥等）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0進行數據分析，正態(tài)分布的數值變量以均數±標準差（）表示，3組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK 法；非正態(tài)分布的數值變量，3 組比較采用非參數檢驗，各組間比較采用Steel-Dwass 檢驗。分類變量以例數和百分比表示，采用χ2檢驗，各組間比較采用Bonferroni法調整顯著性。分析中采用Linear-by-Linear-association 趨勢檢驗引產間隔時間ABC各組的線性趨勢，結果用P趨勢表示。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 孕婦基本臨床資料比較

比較3 組孕婦基本臨床資料，結果顯示，3 組孕婦年齡、孕次、產次、孕前BMI、分娩孕周、OGTT-空腹、OGTT-1 h、OGTT-2 h 無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。3 組產婦的總催產時間、第一產程、第二產程、第三產程時長均無差異。3 組新生兒體重無差異（P＞0.05）。但3組的抗生素使用時間及P-D時間隨著PO時間的延遲而增加（P趨勢＜0.05），其中A組的抗生素使用時間與B 組無明顯差異，但均比C 組短（P＜0.05）；A組P-D時間短于B組和C組（P＜0.05，表1）。

表1 三組孕婦基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of the three groups（）

表1 三組孕婦基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of the three groups（）

與A 組比較，*P ＜0.05；與B組比較，#P ＜0.05；△：P趨勢。

2.2 孕產婦妊娠結局比較

3 組孕產婦的剖宮產、產間發(fā)熱、絨毛膜羊膜炎、胎兒宮內窘迫發(fā)生率隨著P-O 的延長而升高（P趨勢＜0.05）。兩兩比較發(fā)現，A組剖宮產率均小于B 組和C 組（P＜0.05）；A 組的產間發(fā)熱率及胎兒宮內窘迫發(fā)生率均顯著低于其他兩組（P＜0.05）；A組絨毛膜羊膜炎發(fā)生率顯著低于C 組（P＜0.05），與B組相比無顯著差異（P＞0.05）；3 組孕產婦的子宮收縮乏力發(fā)生率、產后出血率及產褥病率無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 3組孕產婦妊娠結局比較Table 2 Comparison of maternal pregnancy outcomes among the three groups ［n（%）］

2.3 孕產婦剖宮產指征比較

分析3組孕產婦剖宮產的手術指征，結果顯示，3組剖宮產的產婦中子宮收縮乏力、胎兒宮內窘迫、持續(xù)性枕橫/后位、宮內感染、引產失敗的發(fā)生率無明顯差異。但隨著P-O 時間的延長，因子宮收縮乏力而剖宮產的比例增加（P趨勢＜0.05，表3）。

表3 3組孕產婦剖宮產手術指征比較Table 3 Comparison of indications for intermediate cesarean section in the three groups ［n（%）］

2.4 新生兒不良結局分析

分析3組新生兒的不良結局，結果顯示，新生兒肺炎、新生兒顱內出血的發(fā)病率隨著P-O 的延長而增加（P趨勢＜0.05）。新生兒肺炎感染率及新生兒顱內出血發(fā)生率A 組與B 組比較差異無統(tǒng)計學意義，但明顯低于C 組（P＜0.05）。新生兒NICU 住院率、新生兒敗血癥、新生兒低血糖、高膽紅素血癥發(fā)生率3組間均無明顯差異（P＞0.05，表4）。

表4 3組新生兒不良結局分析Table 4 Analysis of adverse neonatal outcomes in the three groups ［n（%）］

3 討論

足月胎膜早破占足月妊娠的8%，胎膜早破期待觀察中，陰道內細菌可能通過上行性乃至血源性途徑，誘發(fā)母體感染及新生兒感染［13］。催產素能有效提高陰道分娩率［14］，但若催產素使用時機不當則會增加母兒并發(fā)癥的發(fā)生率，如宮縮過強、胎兒宮內窘迫、絨毛膜羊膜炎，甚至子宮破裂等［15-16］。因此，足月胎膜早破孕產婦臨床管理的焦點在于是期待觀察等待自然臨產還是積極催產素引產。國外多項隨機對照研究試驗表明，期待觀察患者中，約50%將在24 h 內自然臨產，95%將在3 d 內臨產，但她們發(fā)生母體感染、新生兒感染的風險均高于積極引產者［17-18］。因此，2018 年美國婦產科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）建議，對于足月胎膜早破的患者立即引產，可降低母體感染和新生兒感染的風險，減少治療費用，并且不會增加剖宮產風險［19］。2020 年ACOG 對此建議做了適當的補充，推薦足月胎膜早破無分娩禁忌證應建議積極引產，適當進行短時間期待治療是合理的［1，20］。然而，我國由于缺乏高質量的循證醫(yī)學依據，目前中華醫(yī)學會的指南［3］暫支持足月胎膜早破的女性盡早住院評估母體健康狀況，對無剖宮產指征者破膜后2～12 h 內積極引產。臨床上足月胎膜早破催產素引產的精準時機如何把控，伴有妊娠合并癥或并發(fā)癥孕婦隨著催產素引產時機的延長是否顯著增加不良結局、引產時機是否需要更加積極，這些重要問題的答案，對于臨床決策尤為重要。

GDM作為臨床最常見的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率正逐年攀升，高達16.5%～18.0%［21］。GDM 孕婦長期處于高血糖環(huán)境，對病原微生物的抵抗力下降，其妊娠期間生殖道、蛻膜、羊膜感染均可能引起絨毛膜羊膜炎，GDM孕婦發(fā)生胎膜早破會使宮腔暴露于病原微生物，更加容易誘發(fā)母體感染［7，22］；此外，絨毛膜羊膜炎發(fā)生后，GDM孕婦體內高水平的炎癥因子及病原體會升高胎兒體內內毒素水平，增加胎兒感染的風險［23］。因此，本研究主要針對有GDM并發(fā)癥的足月胎膜早破患者，探討如何合理選擇催產素引產時機。

有專家在胎膜早破人群中研究發(fā)現，足月胎膜早破6 h內實施催產素引產在可以顯著減少抗生素使用、縮短分娩潛伏期、降低胎心異常發(fā)生率以及縮短住院時間［24］，這與本研究結果基本一致。然而該研究并未指出不同引產時機對母體及新生兒感染等不良結局的影響，且未重點討論GDM胎膜早破這一高危人群的催產素引產。本研究結果給予我們新的啟示：①期待觀察的利弊。針對GDM胎膜早破的高風險人群，延長期待觀察的時間確實可以使一小部分短時間內自然臨產的孕婦避免了催產素的使用，然而總體來說并沒有減少催產素使用的時間，而且增加了抗菌素的使用；本研究發(fā)現，即使按照指南建議，嚴格控制在破水后12 h 內引產，并給予充分的抗菌素預防感染，也會明顯增加GDM孕婦的絨毛膜羊膜炎、產間發(fā)熱和胎兒宮內窘迫的發(fā)生率；②積極實施催產素引產的利弊。本研究結果發(fā)現，GDM 足月胎膜早破孕婦在破膜后2～6 h 內積極實施催產素引產，雖然可能增加了催產素使用率，但是并未增加催產素導致的胎兒窘迫發(fā)生率、催產時間及產程延長。積極實施催產素引產的孕婦臨床獲益更多，包括明顯提高陰道分娩率，降低母體并發(fā)癥發(fā)生率（如剖宮產、絨毛膜羊膜炎、產間發(fā)熱、胎兒宮內窘迫等），降低新生兒并發(fā)癥發(fā)生率（如新生兒敗血癥、新生兒顱內出血等），減少抗菌素的使用。

綜上所述，對于GDM 足月胎膜早破孕婦，積極評估并排除陰道分娩禁忌證后，產科醫(yī)師盡早在破膜后2～6 h 內給予催產素引產，一方面可以顯著提高陰道分娩率，另一方面可以顯著降低母兒不良結局發(fā)生率。此外，針對GDM 的孕婦，孕期應加強宣教，破水后應立即入院并核實孕周及胎位，評估胎兒狀況，盡早進行催產素引產。雖然本研究的人群來源于江蘇省內15個城市，但數據來源于一家醫(yī)療中心的回顧性研究，未來有望納入多中心臨床數據，甚至開展多中心隨機對照研究，以期獲得更高質量的循證醫(yī)學依據來支持本研究的結論。