不同劑量阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗對肝癌患者晚期治療的療效及安全性觀察

朱加作 趙吉光 程志原

肝細胞癌的發(fā)病率高且預后生存較差[1-2]。卡瑞利珠單抗是2019年5月在國內(nèi)獲批上市的新型生物靶向抗腫瘤制劑,可抑制程序性死亡受體1(PD-1),具有提高機體免疫T細胞活性的作用,增強T細胞對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視[3-4]。肝細胞癌作為典型的富血管腫瘤,其多個病理階段均與新生血管的生成密不可分,阿帕替尼是2014年10月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的生物靶向藥,目前國內(nèi)應用逐漸成熟,可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)活性[5-6]。然而阿帕替尼雖能夠抑制腫瘤新生血管生成,隨著給藥劑量的提高是否會增加手足綜合征、皮膚瘙癢、腎性蛋白尿等不良反應發(fā)生風險仍無統(tǒng)一定論[7-8]。鑒于此,為進一步明確阿帕替尼在晚期肝細胞癌治療中的安全性區(qū)間,現(xiàn)選取68例晚期肝細胞癌患者進行前瞻性研究,為后續(xù)臨床實踐的安全用藥提供參考。

資料與方法

一、研究對象

2017年10月至2020年10月宣城市中心醫(yī)院收治的晚期肝細胞癌患者68例,該研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理院委會討論通過,患者家屬簽署知情同意書。隨機分為高、低劑量組,各34例。低劑量組女13例,男21例;年齡48～80歲,平均(64.34±7.02)歲;肝功能Child-Pugh分級:B級24例、A級10例;BCLC分期:C期34例;合并乙型肝炎28例;合并糖尿病12例;合并高血壓16例。高劑量組年齡49～80歲,平均(64.51±6.93)歲;女15例,男19例;肝功能Child-Pugh分級:B級22例,A級12例;BCLC分期:C期34例;合并乙型肝炎30例;合并糖尿病13例;合并高血壓16例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。納入標準:①病理檢測證實為肝細胞癌[9];②年齡>18歲;③預計生存期>6個月;④健康狀況評分>65分。排除標準:①治療積極性差;②入組前接受PD-1抑制劑、VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑治療;③自身免疫性疾病;④嚴重感染或皮膚大面積過敏;⑤經(jīng)化療、放療等常規(guī)抗腫瘤治療后出現(xiàn)四級以上藥物毒性反應者;⑥合并其他癌癥。剔除標準:個人原因轉(zhuǎn)院或放棄治療者。

二、治療方法

兩組均予以卡瑞利珠單抗注射液(國藥準字:S20190027)靜脈滴注治療,200 mg/次,1次/21 d。低劑量組和高劑量組分別口服甲磺酸阿帕替尼片(國藥準字:S20140103)250 mg/d、500 mg/d。所有患者均維持給藥至無法耐受或病情進展。藥物廠家:本研究藥物均購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。

三、觀察指標

(一)療效 治療1個月后,復查CT影像并參考實體瘤免疫修飾反應評估標準(imRECIST)[10]對2組患者的短期療效進行評估。分為部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、疾病進展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD),整體評估疾病控制率(SD+CR+PR)和客觀緩解率(CR+PR)。

(二)不良反應 參考不良事件標準術語(CTCAE)[11]評估不良反應,包括高血壓、手足綜合征、皮疹、腎性蛋白尿、胃腸道反應、血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高。

(三)預后隨訪 所有受試者自首次服藥始,均隨訪24個月,記錄患者無進展生存期(PFS)、總生存期(OS),末次隨訪日期2022年10月30日,所有失訪患者均納入刪失。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、臨床療效比較

高劑量組和低劑量組的疾病控制率和客觀緩解率分別為79.41%、64.71%和67.65%、41.18%。高劑量組客觀緩解率高于低劑量組(P<0.05)。見表1。

二、不良反應發(fā)生率比較

高劑量組手足綜合征、腎性蛋白尿發(fā)生率均高于低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

三、生存預后比較

截止隨訪結束,共計失訪3例,其中高劑量組1例,低劑量組2例,總隨訪率91.17%。高劑量組中位PFS為9個月,中位OS為17個月,死亡18例,2年總生存率為45.45%;低劑量組中位PFS為8個月,中位OS為13個月,死亡22例,2年總生存率為31.25%。2組PFS曲線比較差異有統(tǒng)計學意義(log=4.498,P<0.05,圖1);2組OS曲線比較差異無統(tǒng)計學意義(log=1.721,P>0.05,圖2)。

圖1 2組PFS曲線比較

圖2 2組OS曲線比較

討 論

肝細胞癌占原發(fā)性肝癌的90%,根據(jù)2020年全球癌癥發(fā)病率、死亡率和患病率報道,肝細胞癌在癌癥相關死亡中位居第三,且發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[12]。肝細胞癌患者預后仍然不佳的原因一般歸結于該病在早期階段無癥狀,導致診斷較晚,并且對常規(guī)化學療法和放射療法具有顯著抵抗力。外科手術是肝細胞癌的首選治療方法,而早期研究報道顯示,多數(shù)患者確診時已錯失手術切除時期,介入治療、消融、調(diào)強放療等局部治療方案在晚期肝細胞癌治療中同樣應用廣泛,且均經(jīng)FDA批準,有助于延長患者的生存期,但復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率較高,往往無法達到臨床預期[13]。大約50%的肝細胞癌患者接受全身治療,傳統(tǒng)上索拉非尼或樂伐替尼用于一線治療,瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗用于二線治療,然而近幾年研究中免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)徹底改變了原發(fā)性肝癌的管理,與索拉非尼相比,atezolizumab 和貝伐珠單抗的組合已被證明可以改善總生存期,并被FDA批準治療晚期肝細胞癌。然而上述研究中針對晚期肝細胞癌的治療主要為抑制腫瘤血管生成和調(diào)節(jié)機體免疫反應,結合我國國民經(jīng)濟現(xiàn)狀,進口藥品的價格遠超國民及國家財政在醫(yī)療補助中的承受能力,因此國內(nèi)臨床實際治療中生物靶向藥物的使用仍以具有相同作用機制的國產(chǎn)藥物為主,卡瑞利珠單抗是第三個獲準發(fā)售的國內(nèi)PD-1癌癥免疫療法藥,對PD-1受體活性具有抑制作用,同時可解除腫瘤PD-1配體上調(diào)后對活化免疫T細胞功能的抑制作用,減少免疫逃逸,有助于提高抗腫瘤效果[14]。劉金等[15]對23例中晚期肝細胞癌應用卡瑞利珠單抗治療1個月后緩解率接近50%;楊秋雨等[16]研究報道,53例中晚期肝細胞癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療1個月后,客觀緩解率為45.2%,但仍具提升空間。

細胞與分子學研究發(fā)現(xiàn)[17-18],肝細胞癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、凋亡、復發(fā)等多個病理階段均依賴于肝臟豐富的供血系統(tǒng),而腫瘤新生血管的形成與VEGF/VEGFR的信號傳導密切相關,VEGF成功結合胞外區(qū)VEGFR后可過度激活磷脂酰肌醇-3激酶等多個血管生成信號傳導途徑,促進內(nèi)皮細胞的活化、增殖,誘導腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。阿帕替尼是具有小分子抗血管生成的單藥,可拮抗VEGFR-2無法有效結合酪氨酸激酶ATP,導致酪氨酸激酶活性喪失,成功阻斷VEGF/VEGFR傳導信號,導致腫瘤新生血管減少或完全阻斷[19]。本研究在既往研究基礎上對卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同劑量阿帕替尼治療晚期肝癌的療效及安全性進行研究和驗證,結果顯示,高劑量組客觀緩解率高于低劑量組,表明晚期肝細胞癌應用高劑量阿帕替尼治療,有助于提升客觀緩解率,療效更佳。相關研究提出[20],隨著阿帕替尼給藥劑量的增加,皮膚組織中藥物殘留量隨之增加,可能導致真皮血管損傷及修復失衡,引起皮膚黏膜和血管黏膜損傷,誘發(fā)瘙癢和手足綜合征。此外,阿帕替尼可增加血管通透性,提高腎小球濾過膜的透過率,導致腎小球濾過液中蛋白質(zhì)占比增加,增大了給藥后腎性蛋白尿的發(fā)生風險。本研究中高劑量組手足綜合征、腎性蛋白尿的發(fā)生率更高,提示提高阿帕替尼給藥劑量,可能增加患者的手足綜合征、腎性蛋白尿發(fā)生風險。本研究預后隨訪顯示,高劑量組和低劑量組中位PFS分別為9個月、8個月,2組PFS曲線比較差異有統(tǒng)計學意義,表明相對于低劑量阿帕替尼治療方案,采用高劑量阿帕替尼給藥方案更有助于延長患者的無進展生存期。本研究中高劑量組和低劑量組中位OS分別為17個月、13個月,2年總生存率分別為45.45%、31.25%,2組OS曲線比較雖未表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異,但高劑量組2年總生存率高出低劑量組14.20%(45.45%～31.25%),隨著樣本量的增加可能會表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。

因本研究采用單中心小樣本研究所得結果可能與臨床實際存在些許偏差,仍需進行大樣本研究論證,共同完善阿帕替尼的安全性用藥區(qū)間及晚期肝細胞癌的生存預后分析。而近幾年國際研究針對肝細胞癌的治療盡管取得了各項重大進展,但控制免疫反應和逃避的分子基礎仍不清楚,且已經(jīng)確定了不同的病因依賴性免疫特征及發(fā)炎和非發(fā)炎的肝細胞癌和基因組特征與對免疫檢查點抑制劑的反應有關,但可指導臨床決策的生物標志物仍待驗證。因此后續(xù)研究中根據(jù)晚期肝細胞癌患者所表現(xiàn)出的病因?qū)W依賴性的反應機制,而制定個體化的基因靶點相關性的免疫療法可能會在不久的將來改變這種疾病的管理。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。