關(guān)于《慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)》“兒童患者”抗病毒治療相關(guān)建議的拙見(jiàn)

薛榮榮 趙川 段慶寧 肖麗 咸建春

《慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)[1]對(duì)慢性HBV感染的“兒童患者”的處理提出了建議,但“兒童患者”的概念、相關(guān)術(shù)語(yǔ)的應(yīng)用、聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)每次劑量的推算、“免疫耐受期”肝組織學(xué)變化相關(guān)文獻(xiàn)的引用等似存在一定問(wèn)題,本著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)討論精神,提出拙見(jiàn)。

一、針對(duì)的“兒童”應(yīng)進(jìn)一步明確

兒童在不同場(chǎng)景下有不同的年齡范圍,《兒童權(quán)利公約》、國(guó)際與中國(guó)法律定義兒童是0～18周歲或年齡小于18周歲的人群[2],《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3]是11～12歲以下,《默克診療手冊(cè)》[4]與《漢語(yǔ)大詞典》(第2卷272頁(yè))的定義為年齡小于少年(10～15/16歲)即1～10歲的幼孩。第9版《兒科學(xué)》[5]無(wú)具體定義,結(jié)合其文中內(nèi)容狹義為10歲以前,廣義為出生至20歲?？梢?jiàn),醫(yī)學(xué)界的“兒童”主要指10歲以下。本《指南》中,“兒童患者”的抗病毒治療作為特殊人群進(jìn)行專門陳述,結(jié)合上下文,此處的“兒童患者”應(yīng)是相對(duì)于成人(年滿18歲或以上的人),為避免誤解,具體推薦時(shí)若對(duì)年齡加以明確可能更好,或更嚴(yán)謹(jǐn)點(diǎn)可改為“兒童和青少年”[6-7]。

二、術(shù)語(yǔ)的應(yīng)用宜與定義統(tǒng)一

本《指南》附錄中已將慢性乙型肝炎(CHB)明確定義為“HBV 持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病”,且在“自然史”分期與“臨床診斷”分類中也將“ALT 持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死”作為確認(rèn)CHB的重要條件,故在此部分內(nèi)容中出現(xiàn)“活動(dòng)性CHB”、“兒童進(jìn)展期CHB”、“ALT升高的HBeAg 陽(yáng)性CHB兒童”,將“活動(dòng)性”、“進(jìn)展期”、“ALT升高”加在“CHB”前面不僅沒(méi)有必要,而且是語(yǔ)法上詞語(yǔ)搭配不當(dāng)、重復(fù)啰嗦的問(wèn)題。

三、列出體表面積計(jì)算方法方便臨床應(yīng)用與統(tǒng)一

用藥劑量推算是兒童臨床工作中既重要又復(fù)雜的問(wèn)題。若適宜普通干擾素α或Peg-IFN治療,本《指南》建議劑量按體表面積(body surface area,BSA)推算,分別為每次300 萬(wàn)～600萬(wàn)U/m2、180 μg/1.73 m2(經(jīng)查引文是劑量=180 μg × BSA/1.73 m2,其中1.73 m2被認(rèn)為是成人BSA的平均值[8]),但其BSA如何計(jì)算并沒(méi)有注明,不利于臨床應(yīng)用與統(tǒng)一。根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3](349～350頁(yè))與兒科臨床實(shí)際,BSA簡(jiǎn)便且常用的計(jì)算方法是:若體質(zhì)量≤ 30 kg,則BSA(m2)=體質(zhì)量 × 0.035 + 0.1;若體質(zhì)量>30 kg,則BSA(m2)=(體質(zhì)量-30)× 0.02 + 1.05。

四、關(guān)于“免疫耐受期”的引用文獻(xiàn)與陳述內(nèi)容不符

為說(shuō)明處于免疫耐受期(IT)的慢性HBV感染兒童有一定比例肝活檢呈重度肝纖維化(F≥3)甚至肝硬化,治療也可取得好的效果,本《指南》根據(jù)引用文獻(xiàn)[9]認(rèn)為臨床診斷為IT的患兒,經(jīng)過(guò)肝穿刺組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)重度肝纖維化(F≥3)和肝硬化者可達(dá)10.9%(29/265)。經(jīng)查閱所引文獻(xiàn)[9],研究對(duì)象均為ALT異常的 HBeAg 陽(yáng)性CHB患兒(1～7歲),治療前ALT 中位數(shù)(128 ± 183)IU/L, 范圍41～1020 IU/L。ALT ≤ 80 IU/L者只占29.4%(86/293),即并非IT患兒。根據(jù)另一文獻(xiàn)[10]認(rèn)為1～7 歲的所謂“免疫耐受期”患兒接受治療后可顯著提高HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率可能也與事實(shí)不符。因?yàn)槠溲芯繉?duì)象有近60%左右ALT輕度異常(<1.5 ULN),研究結(jié)論是基線ALT異常及療程延長(zhǎng)者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率提高,說(shuō)明非IT期有利于從治療中獲益。另外,該文獻(xiàn)[10]的題目《慢性乙型肝炎兒童免疫耐受期隨機(jī)對(duì)照干擾素序貫聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療的療效影響因素研究》不僅晦澀難懂,而且應(yīng)該是病句。所以,真正的IT患兒是否可從治療中獲益尚需全面評(píng)估及更多研究。

五、推薦ALT

“推薦意見(jiàn) 27:對(duì)于HBV DNA 陽(yáng)性,ALT< ULN 的患兒需進(jìn)行肝組織學(xué)評(píng)估,如肝臟組織學(xué)分級(jí)G≥1,應(yīng)該抗病毒治療(B1)”缺乏依據(jù)。本推薦意見(jiàn)實(shí)際是免疫耐受期(因ALT

作者貢獻(xiàn)聲明:薛榮榮、趙川:初稿撰寫與文獻(xiàn)檢索;段慶寧、肖麗:參與了科學(xué)討論和部分內(nèi)容書寫;咸建春:擬定寫作思路,指導(dǎo)、修改論文并最后定稿。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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