代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療進(jìn)展

宗廷妮 戴光榮 趙曉宇 李瑞風(fēng) 柴聰敏

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是以肝細(xì)胞脂肪過(guò)量堆積為病理特征的慢性肝病,其可進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC),并迅速成為終末期肝病或肝移植的主要原因。2020年新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于輔助檢查提示存在脂肪肝,同時(shí)滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一,即超重/肥胖、2型糖尿病或代謝功能障礙,該診斷標(biāo)準(zhǔn)既全面又簡(jiǎn)單,并且獨(dú)立于其他肝臟疾病。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展,人們生活方式的改變,MAFLD已經(jīng)成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病,全球患病率高達(dá)25%。盡管患病率很高,對(duì)健康的影響越來(lái)越大,但目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的MAFLD治療方法,所以治療MAFLD是當(dāng)務(wù)之急?，F(xiàn)將治療最新研究進(jìn)展歸納如下。

一、行為治療

(一)飲食管理 飲食治療主要推薦低碳水化合物、低脂肪的地中海式飲食。一項(xiàng)為期6個(gè)月的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,地中海飲食可以改善人體測(cè)量參數(shù)(BMI、腰圍、臀圍)和血脂水平,并有助于減少肝臟脂肪堆積和肝纖維化。這種飲食方案與抗氧化劑合用還有助于改善胰島素敏感性[1]。地中海飲食尤其是低血糖指數(shù)地中海飲食(LGIMD)可以降低空腹殘余膽固醇(REM-C)水平,其水平的高低與MAFLD的嚴(yán)重程度等級(jí)獨(dú)立相關(guān)[2]。該飲食還可以減少M(fèi)AFLD患者的心血管危險(xiǎn)因素。所以地中海飲食對(duì)MAFLD患者是一種有益的飲食療法。

(二)運(yùn)動(dòng)鍛煉 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)抑制MAFLD中的活性氧過(guò)度生產(chǎn)和炎癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,從而進(jìn)一步抑制肝細(xì)胞死亡和組織損傷。一項(xiàng)納入1 006名參與者的薈萃分析表明,長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)(≥4周)可顯著改善MAFLD患者的血脂、轉(zhuǎn)氨酶水平,持續(xù)6個(gè)月還可以降低BMI[3]。O′Gorman的研究進(jìn)一步表明,在沒(méi)有臨床顯著體重減輕的情況下,12周的中到高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)使58% 和 67% 的患者肝纖維化和肝細(xì)胞氣球樣變顯著改善,這些改善還伴隨著心肺健康和中心性肥胖測(cè)量的改善[4]。所以,運(yùn)動(dòng)鍛煉也是MAFLD的一大基石。

(三)睡眠管理 除了飲食、運(yùn)動(dòng)治療外,還應(yīng)努力指導(dǎo)患者對(duì)睡眠的管理。一項(xiàng)最新研究表明:晝夜節(jié)律紊亂(CM)可能導(dǎo)致代謝基因調(diào)控失調(diào),最終導(dǎo)致代謝性疾病, CM實(shí)際上是導(dǎo)致脂肪變性和顯著纖維化的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,與MAFLD獨(dú)立相關(guān),而睡眠時(shí)間短(<6 h)在調(diào)整CM后并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[5]。所以睡眠管理應(yīng)成為預(yù)防和治療MAFLD的生活方式管理的另一個(gè)重要組成部分。但是,大部分人依存性比較差,所以尋找藥物治療或者是其他的治療方案是當(dāng)前的主要研究方向。

二、藥物治療

(一)抗氧化應(yīng)激藥物 一項(xiàng)薈萃評(píng)價(jià)表明,維生素E有助于改善MAFLD患者的幾種生化指標(biāo)和組織學(xué)紊亂,但并沒(méi)有改善肝纖維化[6]。另一項(xiàng)薈萃分析表明,補(bǔ)充維生素E顯著改善了成人患者早期和晚期隨訪時(shí)的纖維化和MAFLD活性評(píng)分(NAS)。長(zhǎng)期使用維生素E不良反應(yīng)是前列腺癌和出血性卒中[7]。

(二)降糖藥物

1.二甲雙胍: Green為期12周的二甲雙胍治療研究表明,二甲雙胍可以顯著降低體重和胰島素抵抗標(biāo)志物[8]。另一項(xiàng)研究表明,二甲雙胍對(duì)肝臟脂肪變性和炎癥有改善作用,但對(duì)MAFLD患者肝纖維化的緩解沒(méi)有顯著作用。二甲雙胍總體耐受性良好,不良反應(yīng)主要是胃腸道癥狀[9]。雖然它可以抑制肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)展,但是還是限制了其在MAFLD患者中的使用。

2.吡格列酮:過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一組核調(diào)節(jié)因子,不僅調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪代謝,還調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞活化和纖維化過(guò)程。低劑量(15 mg/d)吡格列酮能顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和氣球樣變,還可以提高胰島素敏感性,顯著降低肝臟生物指標(biāo),且其對(duì)MAFLD患者的有益作用與血糖控制無(wú)關(guān)[10]。此外,它具有心血管保護(hù)潛力,可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,進(jìn)一步減少心臟和腦血管事件的發(fā)生[11]。吡格列酮除了會(huì)增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn),還發(fā)現(xiàn)其與口腔癌可能也有關(guān)系[12]。

3.索馬魯肽:一項(xiàng)2期試驗(yàn)表明,在0.1 mg組中觀察到MAFLD消退且纖維化沒(méi)有惡化的患者百分比為40%,0.2 mg組為36%,0.4 mg組為59%,安慰劑組為17%[13]。另一項(xiàng)67例MAFLD患者(索馬魯肽0.4 mg/安慰劑)臨床試驗(yàn)表明,與安慰劑相比,索馬魯肽顯著降低了肝臟脂肪含量,還改善了肝酶和代謝參數(shù),但是沒(méi)有改善肝臟硬度[14]。索馬魯肽主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),還有增加膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)?？梢赃M(jìn)一步研究索馬魯肽對(duì)肝臟纖維化的作用。

4.達(dá)格列凈:達(dá)格列凈通過(guò)(單磷酸腺苷激活的蛋白激酶-雷帕霉素靶蛋白)AMPK-mTOR通路改善肝臟脂肪變性。達(dá)格列凈可以改善肝脂肪含量、減少內(nèi)臟脂肪和體重、增強(qiáng)血糖控制水平以及改善 MAFLD和 T2DM 患者的肝臟生化指標(biāo)[15]。一項(xiàng)為期24周隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(達(dá)格列凈5 mg/對(duì)照組)中,達(dá)格列凈可以改善肝脂肪變性和減輕肝纖維化發(fā)展,尤其是在基線肝硬度測(cè)量(LSM值)≥8.0 kPa的患者中[16]。達(dá)格列凈的主要不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。

(三)法尼醇X激活受體(FXR)激動(dòng)劑 奧貝膽酸(OCA)治療可通過(guò)改變腸道微生物群的成分顯著改善肥胖、循環(huán)代謝紊亂、肝臟炎癥和纖維化,以及HFD(高脂肪飲食)引起的腸道屏障損傷,對(duì)MAFLD具有保護(hù)作用。一項(xiàng)進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)的中期分析表明,OCA25mg組顯著改善了MAFLD患者中纖維化和MAFLD疾病活動(dòng)的關(guān)鍵成分。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是瘙癢和低密度脂蛋白膽固醇水平升高[17]。OCA治療12周后,可增加極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)顆粒和大小,減少高密度脂蛋白(HDL)顆粒,停藥后24周HDL顆粒又恢復(fù)到基線,所以其可能有致心血管事件的作用[18]。

(四)他汀類藥物 他汀類藥物具有多效性,除了降低膽固醇的作用外,還具有抗炎、促凋亡和抗纖維化活性,并且可以在MAFLD中起相關(guān)作用。他汀類藥物的使用降低了MAFLD患者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展后肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[19]。另一項(xiàng)研究表明,使用1～5年他汀類藥物的患者癌癥死亡率降低了35%,>5年癌癥死亡率降低了56%[20]。他汀類藥物降低了MAFLD患者的肝酶水平,減少了心血管事件的發(fā)生,且其治療肝酶升高患者的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加[21]。

(五)調(diào)節(jié)腸道菌群藥物 有研究表明腸道微生物群失調(diào)(腸道生態(tài)失調(diào))可導(dǎo)致MAFLD,腸道微生物群可以通過(guò)其產(chǎn)生的代謝物(如短鏈脂肪酸、次生膽汁酸和三甲胺)以及促炎細(xì)菌衍生因子(如脂多糖)介導(dǎo)來(lái)影響宿主脂質(zhì)代謝。58例患者隨機(jī)使用多菌株益生菌“Symbiter”(14種益生菌屬雙歧桿菌、乳酸桿菌、乳酸菌、丙酸桿菌的濃縮生物量)或安慰劑8周后,益生菌可降低MAFLD患者的肝臟脂肪、轉(zhuǎn)氨酶活性以及TNF-α和IL-6水平[22]。Mohamad等[23]的研究表明,益生菌治療6個(gè)月對(duì)MAFLD患者沒(méi)有任何顯著的臨床改善,例如肝脂肪變性、纖維化、活動(dòng)評(píng)分以及血液生化檢查,但是益生菌能夠保護(hù)MAFLD患者免受腸道通透性增加的影響。一項(xiàng)研究表明,糞菌移植沒(méi)有改善肝臟的MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)和胰島素抵抗(IR),但確實(shí)降低了MAFLD患者的小腸通透性[24]。

三、外科治療

(一)胃內(nèi)球囊(IGB) 一項(xiàng)回顧性研究表明,肝硬度≥9.7 kPa的MAFLD患者經(jīng) 6 個(gè)月 IGB 治療可以改善肝臟異常以及肝纖維化[25]。一項(xiàng)評(píng)估IGB療效和安全性的薈萃分析表明,442例放置IGB的患者中,79.2%的患者脂肪變性改善,83.5%的患者M(jìn)AFLD 活動(dòng)評(píng)分(NAS)改善,64.5%的患者穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗(HOMA-IR)評(píng)分改善,93.9%的患者通過(guò) CT 掃描肝臟體積減少。報(bào)道的最常不良事件是惡心和嘔吐,其次是腹痛[26]。

(二)減重手術(shù) 一項(xiàng)薈萃分析表明,Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(RYGB)和袖狀胃切除術(shù)(SG)對(duì)MAFLD患者肝臟參數(shù)有益,并改善肝脂肪變性和纖維化,特別是在亞洲國(guó)家[27]。一項(xiàng)12個(gè)月的隨訪研究表明,RYBG和SG在減少NAS和逆轉(zhuǎn)MAFLD方面有同樣有益的效果,但RYGB更好地減少肝臟脂肪變性并改善血漿脂蛋白譜[28]。另一項(xiàng)薈萃分析表明, MAFLD肝硬化患者的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高(代償性肝硬化和失代償性肝硬化的病死率分別為0.9%和18.2%),但減肥手術(shù)對(duì)于代償良好的肝硬化相對(duì)安全[29]。肥胖兒童的LSG可改善MAFLD相關(guān)的代謝紊亂和肝脂肪變性,但會(huì)引起輕度高同型半胱氨酸血癥,應(yīng)注意預(yù)防心血管風(fēng)險(xiǎn)[30]。

四、展望

除了藥物治療、外科治療,靶向藥物也是治療研究進(jìn)展中的一大熱點(diǎn)。Kindlin-2通過(guò)與Foxo1結(jié)合并通過(guò)E3連接酶Skp2抑制Foxo1泛素化和蛋白酶體降解來(lái)加劇脂肪肝,Kindlin-2-Foxo1軸可能是MAFLD的有用治療靶點(diǎn)[31]。分泌素(SCT)/分泌素受體(SCTR)軸通過(guò)下調(diào)miR-125b信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)膽汁淤積模型中的膽道衰老和肝纖維化,SCT/SCTR/miR-125b 軸可能是MAFLD的治療靶點(diǎn)[32]。氫納米膠囊減弱了小鼠的飲食誘導(dǎo)和基因突變誘導(dǎo)的早期 MAFLD、肥胖和糖尿病,且沒(méi)有任何組織毒性,可能成為MAFLD的治療方案[33]。

五、小結(jié)

MAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不明確,飲食管理和運(yùn)動(dòng)鍛煉仍然是MAFLD一線治療方案,然而多數(shù)患者很難長(zhǎng)期堅(jiān)持,目前尚未找到批準(zhǔn)的藥物療法。本文綜述了目前研究較多的藥物,索馬魯肽、達(dá)格列凈、奧貝膽酸很有可能成為治療MAFLD的藥物,且副作用較少,但仍需要進(jìn)一步臨床研究,聯(lián)合治療、靶向藥物也是研究的一大熱點(diǎn)。鑒于MAFLD 常與許多慢病合并存在,新藥研發(fā)除了抑制肝病進(jìn)展和(或)逆轉(zhuǎn)纖維化,還需考慮合并用藥的相互作用和安全性。MAFLD新術(shù)語(yǔ)提高了研究對(duì)象的同質(zhì)性,以后的研究可進(jìn)一步對(duì)MAFLD患者進(jìn)行臨床分型,確定疾病及其驅(qū)動(dòng)因素的特征和亞表型,方便精準(zhǔn)管理患者。另外,MAFLD患者治療涉及內(nèi)分泌、消化、心血管、全科醫(yī)學(xué)科等學(xué)科,多學(xué)科合作治療也是大勢(shì)所趨。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。