急性Stanford A 型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素的薈萃分析

周旺濤，通耀威，王于強(qiáng)，張 馗，雷 泓，宋云林

急性主動(dòng)脈夾層是一種起病急驟的致命性疾病，如未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，病死率隨發(fā)病時(shí)間正相關(guān)，緊急行心臟外科手術(shù)是首選治療方法［1］。 譫妄是一種以急性發(fā)作的大腦認(rèn)知功能及定向力障礙為特征的綜合征，表現(xiàn)為精神狀態(tài)波動(dòng)、注意力散漫及思維混 亂［2］。 而 術(shù) 后 譫 妄（postoperative delirium，POD）是指患者經(jīng)歷外科手術(shù)后出現(xiàn)的譫妄，由于術(shù)中需行主動(dòng)脈阻斷、腦組織氧供不足可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，急性主動(dòng)脈夾層POD 風(fēng)險(xiǎn)較其他手術(shù)類(lèi)型顯著增加［3］。 出現(xiàn)POD 與患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)、住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院花費(fèi)增加等密切相關(guān)［4］。因此，急性Stanford A 型主動(dòng)脈夾層（acute Stanford type A aortic dissection， AAAD）POD 在臨床上受到廣泛的關(guān)注。 然而，文獻(xiàn)中已報(bào)道的急性主動(dòng)脈夾層POD 危險(xiǎn)因素缺乏一致性，因此，本研究通過(guò)收集關(guān)于AAAD 與POD 的文獻(xiàn)，通過(guò)薈萃（Meta）分析AAAD 患者POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期識(shí)別并預(yù)防POD 的發(fā)生及改善此類(lèi)患者的預(yù)后提供可靠的參考依據(jù)。 結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane 圖書(shū)館等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索建庫(kù)至2022 年05 月01 日前發(fā)表的關(guān)于急性Stanford AAAD 患者發(fā)生POD 的文獻(xiàn)。 中文檢索詞分別為：“主動(dòng)脈夾層”、“夾層動(dòng)脈瘤”、“譫妄”、“譫語(yǔ)”、“危險(xiǎn)因素”、“影響因素”、“相關(guān)”等及其擴(kuò)展詞。 英文檢索詞分別為：主題詞“Aortic Dissection”及其自由詞：“Dissecting Aneurysm”、“Aneurysms，Dissecting”、“Dissecting Aneurysms”、“Dissection， Blood Vessel”、“Blood Vessel Dissection”、“Aortic Dissections”、“Dissection，Aortic”、“Dissections，Aortic”及主題詞“Delirium”及其自由詞：“Subacute Delirium”、“Delirium，Subacute”、“Deliriums，Subacute”、“Subacute Deliriums”、“Delirium of Mixed Origin”；同時(shí)通過(guò)中國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR）查找進(jìn)行中而未發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為AAAD 術(shù)后患者；②公開(kāi)發(fā)表的AAAD 患者POD 的危險(xiǎn)或影響因素研究；③文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截止2022 年5 月1 日；④研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究或者隊(duì)列研究；⑤語(yǔ)種限于中文或英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述或病例報(bào)告；②重復(fù)發(fā)表論文；③無(wú)法獲取全文；④無(wú)法獲取有效的原始數(shù)據(jù)；⑤缺乏明確的POD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥暴露因素定義不清晰；⑦存在顯著的統(tǒng)計(jì)方法學(xué)錯(cuò)誤。

1.3 文獻(xiàn)篩查 由兩位參與者進(jìn)行獨(dú)立文獻(xiàn)篩查、數(shù)據(jù)提取和研究質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有結(jié)果不一致時(shí)，由第三位參與者進(jìn)行復(fù)檢。 ①根據(jù)上述檢索策略獲得初篩文獻(xiàn)，采用EndNote 軟件處理，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀題目及摘要后，剔除研究目的不符、研究?jī)?nèi)容不相關(guān)的文獻(xiàn)；進(jìn)一步下載全文仔細(xì)閱讀，以確定是否納入該文獻(xiàn)。 ②建立數(shù)據(jù)收集表，提取納入文獻(xiàn)中的重要信息，包括：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、病例來(lái)源、納入患者年齡與性別、樣本量、POD 發(fā)病率、譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素及其定義等。③通過(guò)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）予以文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，該量表的星級(jí)越高提示文獻(xiàn)質(zhì)量越好，滿分為9 分。 根據(jù)既定的檢索策略得到初始文獻(xiàn)226 篇，通過(guò)EndNote 軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)108 篇，剔除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)告等文獻(xiàn)13 篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要剔除研究?jī)?nèi)容不相關(guān)的文獻(xiàn)72 篇，進(jìn)一步下載全文，仔細(xì)閱讀后排除不符合要求的文獻(xiàn)19 篇，最終確定納入Meta分析文獻(xiàn)14 篇［5-18］。

1.4 納入分析文獻(xiàn)的一般特征及NOS 評(píng)分 所有納入14 篇研究中，有病例對(duì)照研究13 篇，隊(duì)列研究1 篇，共計(jì)包括AAAD 患者2 540 例，男性1 897 例，占比74.69%；其中發(fā)生POD 952 例，發(fā)病率報(bào)告范圍為24.25%～50.45%之間，總計(jì)納入20 個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，14 篇研究的一般特征和所有研究質(zhì)量評(píng)價(jià)的NOS 評(píng)分均≥6 分，詳見(jiàn)表1。

表1 納入薈萃分析文獻(xiàn)一般特征

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。 由于本Meta 分析所納入為回顧性研究，效應(yīng)量合并均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 采用森林圖展示結(jié)果，用比值比（OR）表示合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，95% CI 表示其置信區(qū)間。 通過(guò)單因素敏感性分析，檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。 漏斗圖評(píng)估各危險(xiǎn)因素的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 POD 發(fā)病率 對(duì)所納入14 項(xiàng)研究［5-18］，POD發(fā)病率的合并結(jié)果顯示，POD 發(fā)病率為0.37（95%CI：0.33～0.42，P＜0.001）。 見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)后譫妄發(fā)病率的森林圖

2.2 低氧血癥 共有5 項(xiàng)研究［5，7，9，17-18］報(bào)告了低氧血癥對(duì)于AAAD 患者發(fā)生POD 的影響，研究之間具有較低的異質(zhì)性（P＝0.17，I2＝37%），結(jié)果顯示低氧血癥是AAAD 患者發(fā)生POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝2.08，95%CI：1.50～2.90，P＜0.001）。 見(jiàn)圖2。

圖2 低氧血癥的森林圖

2.3 機(jī)械通氣時(shí)間 共有5 項(xiàng)研究［7，11，15-16，18］報(bào)告了機(jī)械通氣時(shí)間對(duì)于AAAD 患者發(fā)生POD 的影響，研究間一致性很高（P＝0.79，I2＝0%），結(jié)果顯示機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)是AAAD 患者發(fā)生POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＝2.94，95%CI：2.40 ～3.60，P＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3 機(jī)械通氣時(shí)間的森林圖

2.4 電解質(zhì)紊亂 共有4 項(xiàng)研究［13-14，16，18］報(bào)告了電解質(zhì)紊亂對(duì)于AAAD 患者發(fā)生POD 的影響，研究之間具有較低的異質(zhì)性（P＝0.18，I2＝39%），顯示電解質(zhì)紊亂是AAAD 患者發(fā)生POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝4.11，95%CI：2.05～8.24，P＜0.001）。 見(jiàn)圖4。

圖4 電解質(zhì)紊亂的森林圖

2.5 咪達(dá)唑侖 共有4 項(xiàng)研究［8-9，16，18］報(bào)告了使用咪達(dá)唑侖治療對(duì)于AAAD 患者發(fā)生POD 的影響，研究之間具有較低的異質(zhì)性（P＝0.28，I2＝22%），結(jié)果顯示使用咪達(dá)唑侖用量是AAAD 患者發(fā)生POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝1.88，95%CI：1.38～2.56，P＜0.001］）。 見(jiàn)圖5。

圖5 咪達(dá)唑侖的森林圖

2.6 深低溫停循環(huán)時(shí)間 共有3 項(xiàng)研究［6，14，16］報(bào)告了深低溫停循環(huán)時(shí)間對(duì)于AAAD 患者發(fā)生POD 的影響，研究之間具有較低的異質(zhì)性（P＝0.22，I2＝34%），結(jié)果顯示深低溫停循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)是AAAD患者發(fā)生POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＝4.43，95%CI：2.06～9.55，P＜0.001）。 見(jiàn)圖6。

圖6 深低溫停循環(huán)時(shí)間的森林圖圖

2.7 其他危險(xiǎn)因素 所有納入文獻(xiàn)中，部分危險(xiǎn)因素僅有1～2 篇研究進(jìn)行了報(bào)告，故予以匯總展示，見(jiàn)表2。

表2 其他危險(xiǎn)因素匯總

2.8 敏感性分析 對(duì)納入文獻(xiàn)中進(jìn)行Meta 分析的5 種POD 危險(xiǎn)因素，進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)各項(xiàng)研究分別進(jìn)行逐篇剔除后效應(yīng)量改變不大，故表明本研究中合并的結(jié)果相對(duì)穩(wěn)健。

2.9 發(fā)表偏倚 通過(guò)漏斗圖分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究散點(diǎn)圖大致對(duì)稱(chēng)地均勻分布于軸線雙側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖7～8。

圖7 危險(xiǎn)因素低氧血癥的漏斗圖

圖8 危險(xiǎn)因素電解質(zhì)紊亂的漏斗圖

3 討 論

POD 是AAAD 患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，往往提示患者預(yù)后不良。 目前，POD 的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，包括神經(jīng)炎癥、腦血管功能障礙、腦代謝改變、神經(jīng)遞質(zhì)失衡和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)連接受損等方面［19］。在臨床上，POD 的發(fā)生是多重因素共同作用的結(jié)果，仍缺乏確切有效的治療方法，故早期識(shí)別譫妄的危險(xiǎn)因素，并在可行的情況下對(duì)高?；颊咴缙诓扇》乐尾呗燥@得尤為重要［20］。 然而，目前還沒(méi)有關(guān)于AAAD 患者發(fā)生POD 的危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，為探討各項(xiàng)危險(xiǎn)因素對(duì)AAAD 患者POD 的聯(lián)系強(qiáng)度及可靠性，因此設(shè)計(jì)并完成本次Meta 分析研究。

本研究所納入的文獻(xiàn)中，研究對(duì)象均為AAAD術(shù)后患者，所納入病例的診斷及來(lái)源明確，發(fā)生POD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及判定方法在原始文獻(xiàn)中均予以詳細(xì)闡述，研究質(zhì)量的NOS 評(píng)分都≥6 分。 Meta 分析過(guò)程中也提示各項(xiàng)研究間I2＜50%，亦屬于輕度異質(zhì)性范圍，合并分析的結(jié)論具有一定的可靠性。 同時(shí)，進(jìn)一步敏感性分析結(jié)果顯示，所有納入Meta 分析的危險(xiǎn)因素經(jīng)固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型合并后的OR 值也比較穩(wěn)定。 因此，本Meta 分析研究結(jié)果顯示，AAAD 患者POD 發(fā)病率在24.25%～50.45%之間，其中，術(shù)后低氧血癥、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、電解質(zhì)紊亂、咪達(dá)唑侖用量、深低溫停循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)是AAAD 患者發(fā)生POD 的重要危險(xiǎn)因素。

本次Meta 分析結(jié)果顯示，低氧血癥是AAAD 患者POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 有研究表明，非心臟外科重癥患者合并低氧血癥顯著增加POD 風(fēng)險(xiǎn)［21］。 由于急性主動(dòng)脈夾層患者急性發(fā)病后，處于一種嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)及應(yīng)激狀態(tài)［22］，同時(shí)主動(dòng)脈夾層修復(fù)手術(shù)操作復(fù)雜、創(chuàng)傷范圍大，往往耗時(shí)較長(zhǎng)，這將大大增加術(shù)后并發(fā)急性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)而發(fā)生術(shù)后低氧血癥。 Wang 等［23］研究中顯示，接受AAAD 手術(shù)的患者術(shù)后低氧血癥發(fā)生率高達(dá)49.5%，AAAD 患者術(shù)后低氧血癥發(fā)生率顯著高于一般手術(shù)。 當(dāng)機(jī)體處于持續(xù)缺氧狀態(tài)，可抑制檸檬酸循環(huán)中乙酰輔酶A、乙酰膽堿、谷氨酸的合成，正常腦能量代謝活動(dòng)受限，這將可能誘發(fā)POD 的發(fā)生［24］。

然而，體外循環(huán)技術(shù)又是主動(dòng)脈夾層修復(fù)手術(shù)不可或缺的前提條件，長(zhǎng)時(shí)間體外循環(huán)，尤其在深低溫停循環(huán)過(guò)程中，腦部及體循環(huán)灌注受到顯著影響，造成全身組織缺血缺氧性損害［25］。 當(dāng)炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)之間的平衡被打破時(shí)，外周循環(huán)中的大量炎性因子釋放，又由多種途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致神經(jīng)元炎癥反應(yīng)，會(huì)引起腦血管收縮，組織水腫及腦氧化應(yīng)激系統(tǒng)失衡等一系列病理生理改變。 而大腦神經(jīng)元炎癥反應(yīng)又與譫妄發(fā)生密切相關(guān)［26］。甚至有研究表明［27］，術(shù)前超敏C 反應(yīng)蛋白水平與POD 的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度呈獨(dú)立正相關(guān)，并對(duì)POD 的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

與此同時(shí)，術(shù)后低氧血癥持續(xù)時(shí)間也與延遲脫機(jī)密切相關(guān)。 目前臨床上普遍認(rèn)為［28］，機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)增加重癥患者POD 發(fā)病率。 患者經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣治療，往往伴隨著潛在的疼痛、約束、睡眠剝奪等，這也增加患者術(shù)后應(yīng)激及譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物能夠有效緩解患者術(shù)后疼痛、焦慮、應(yīng)激狀態(tài)等，可能有助于減少POD 的發(fā)生，但當(dāng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用不當(dāng)時(shí)可能增加譫妄風(fēng)險(xiǎn)，尤其使用苯二氮卓類(lèi)藥物時(shí)，可使ICU 譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［29］。 同樣Kamdar 等［30］人的研究中也顯示苯二氮卓類(lèi)（咪達(dá)唑侖或勞拉西泮）作為一類(lèi)脂溶性藥物，長(zhǎng)時(shí)間用藥時(shí)易產(chǎn)生蓄積，是引起ICU 譫妄的危險(xiǎn)因素，且呈劑量依賴性。 因此，對(duì)于主動(dòng)脈夾層術(shù)后患者，嚴(yán)密監(jiān)控苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物用量，及時(shí)減量乃至停藥，有助于減少POD的發(fā)生［31］。 最后，電解質(zhì)紊亂在主動(dòng)脈夾層術(shù)后監(jiān)護(hù)中普遍存在，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷及反應(yīng)性降低，同樣引起腦血管微循環(huán)改變及灌注不良，破壞重要血漿蛋白向大腦的運(yùn)輸和血腦屏障的破壞［32］，可能使大腦更易受能量或氧供減少以及炎性因子的影響，促進(jìn)POD 發(fā)生。

還有其他因素，如腦卒中、疼痛、身體約束、睡眠質(zhì)量差、術(shù)后感染、發(fā)熱、容量不足、循環(huán)波動(dòng)等也是POD 的常見(jiàn)影響因素，尤其對(duì)于急性主動(dòng)脈夾層術(shù)后患者，術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)期間受這些因素影響難以避免，但由于本次Meta 分析納入的研究中，同時(shí)報(bào)告此類(lèi)與POD 相關(guān)數(shù)據(jù)有限，無(wú)法進(jìn)行分析。

本研究中尚有一些局限性。 首先，盡管研究檢索出較多文獻(xiàn)，但其中回顧性病例對(duì)照研究居多，這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此本Meta 分析均采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。 其次，部分變量定義稍有差異，難以做到統(tǒng)一，基于有限研究的匯總，一定程度上會(huì)影響分析的可靠性。 最后，受限于納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量，可能還有潛在的POD 的危險(xiǎn)因素有待于進(jìn)一步的研究。

綜上所述，本研究顯示AAAD 患者POD 的發(fā)病率很高。 而術(shù)后低氧血癥、機(jī)械通氣時(shí)間、電解質(zhì)紊亂、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜治療劑量和深低溫停循環(huán)時(shí)間則是AAAD 患者POD 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。 全面了解POD 的發(fā)病率和危險(xiǎn)因素，有助于早期準(zhǔn)確識(shí)別和及時(shí)干預(yù)，利于降低POD 的發(fā)生和改善此類(lèi)患者的臨床預(yù)后。

利益沖突：所有作者均不存在利益沖突