伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療老年晚期結(jié)直腸癌臨床研究

林淑君　藍(lán)佳琦　沈惠群　郭孟賢

[ 關(guān)鍵詞] 老年；晚期結(jié)直腸癌；伊立替康；西妥昔單抗；臨床療效

[ 中圖分類號(hào)] R735.34 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [ 文章編號(hào)] 2095-0616（2023）08-0150-05

結(jié)直腸癌是我國高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，起病隱匿，早期癥狀不明顯，特別是老年人，臟器敏感性較低，早期診斷率更低[1]。老年結(jié)直腸癌確診時(shí)多處于中晚期，腫瘤已出現(xiàn)鄰近組織或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，部分患者因手術(shù)耐受性差無法手術(shù)，部分患者因錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，從而選擇化療等藥物綜合治療[2]。伊立替康為常用化療藥物，可單用，也可與亞葉酸鈣、5- 氟尿嘧啶組成FOLFIRI 方案治療，但容易發(fā)生耐藥，加之老年患者對(duì)化療藥物的耐受性不佳，導(dǎo)致整體療效不佳[3]。靶向治療是近年來腫瘤治療的主要方向之一，目前單克隆抗體是FDA 唯一許可用于結(jié)直腸癌靶向治療的藥物[4]。西妥昔單抗為人鼠嵌合型IgG1單抗單克隆抗體，能靶向作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），抑制其表達(dá)，發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，達(dá)到抑制腫瘤的目的。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物能提升抗腫瘤療效[5-6]。另有研究表明，伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗能提高臨床治療效果，且能降低治療費(fèi)用[7]。本研究進(jìn)一步分析伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療老年晚期RAS 及BRAS 野生型結(jié)直腸癌的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年12 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的72 例老年晚期RAS 及BRAS 野生型結(jié)直腸癌患者按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組。觀察組36 例，男20 例，女16 例，年齡60 ～ 85 歲，平均（71.24±7.38）歲，結(jié)腸癌21 例，直腸癌15 例；對(duì)照組36 例，男19 例，女17 例，年齡60 ～ 86 歲，平均（71.47±7.56）歲，結(jié)腸癌20 例，直腸癌16 例。兩組患者年齡、性別、腫瘤部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《結(jié)直腸癌診療指南》[8] 中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)手術(shù)病理檢查確診，并基因檢測RAS 及BRAF 為野生型、MSS 型；③病理分期在Ⅲ～Ⅳ期，至少存在一個(gè)可測量病灶；④一線化療失敗，愿意接受二線或三線化療方案；⑤入組前1 個(gè)月內(nèi)血常規(guī)及肝、腎功能正常，心電圖正常；⑥預(yù)期生存時(shí)間>6 個(gè)月；⑦本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受化療；②存在腸梗阻、消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥；③對(duì)本研究藥物過敏；④嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑤存在血常規(guī)、心電圖等異常；⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足6 個(gè)月。

1.2 方法

對(duì)照組單用伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061276，規(guī)格：5 ml ∶ 100 mg）治療，于化療周期第1、8、15 天靜脈滴注90 mg/m2，時(shí)間控制在30 ～ 90 min，每21 天為1 個(gè)化療周期。觀察組使用伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療，在伊立替康治療的同時(shí)使用靜脈滴注西妥昔單抗（MerckHealthcare KGaA，注冊(cè)證號(hào)：S20171039，規(guī)格：100 mg/20 ml/ 瓶），首劑量400 mg/m2，時(shí)間>2 h，之后每周250 mg/m2，時(shí)間>1 h。兩組均化療2 個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)判定療效。分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進(jìn)展（progressivedisease，PD），即病灶最大單徑之和減少100%、減少>30%、減少≤ 30% 或增大<20%、增大≥ 20% 或出現(xiàn)新病灶[9]。治療有效率=（CR+PR）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%，臨床控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)有無惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、手足綜合征、皮疹、白細(xì)胞減少、血小板減少不良反應(yīng)發(fā)生率；②測定血清腫瘤標(biāo)志物，抽取外周靜脈血3 ml，離心3000 r/min，10 min 后獲得血清，采用ELISA 法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、糖類抗原199（sugar-class antigen 199，CA199）、糖類抗原125（sugar-class antigen 125，CA125）；③測定免疫炎性因子，抽取外周靜脈血3 ml，離心后用流氏細(xì)胞儀測定T 淋巴細(xì)胞亞群中CD4+、CD8+、CD4+CD25+，并用ELISA 法測定白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x± s）表示計(jì)量資料，以[n（%）] 表示計(jì)數(shù)資料，分別行t 檢驗(yàn)及χ 檢驗(yàn)，P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組治療有效率為61.11%、臨床控制率為86.11%，明顯高于對(duì)照組的22.22%、63.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、手足綜合征、白細(xì)胞減少、血小板減少不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而觀察組皮疹發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表2。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組治療后血清CEA、SCC、CA199、CA125 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表3。

2.4 兩組免疫炎性因子水平比較

觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+ 明顯高于對(duì)照組，CD4+CD25+、IL-12、TNF-α 明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表4。

3 討論

晚期結(jié)直腸癌已出現(xiàn)鄰近組織或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此時(shí)手術(shù)根治效果較差，臨床多選擇化療治療。目前，臨床尚無治療晚期結(jié)直腸癌的特效方法，可供選擇的化療方案也較多，僅可抑制腫瘤進(jìn)展，且效果不一，存在明顯毒副作用。老年人群是晚期結(jié)直腸癌的主要患病人群，其機(jī)體組織器官功能明顯衰退，對(duì)化療的耐受性及耐藥性均較高，導(dǎo)致化療效果較差。伊立替康是常用化療藥物，主要通過抑制腫瘤DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻斷DNA 的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。

病理研究顯示，結(jié)直腸癌是一種免疫源性、免疫靶向性質(zhì)腫瘤，在腫瘤發(fā)展過程中EGFR 發(fā)揮了重要作用[11]。EGFR 屬于人表皮受體，在調(diào)控血管生成及增殖、細(xì)胞遷移及凋亡等方面有重要作用。EGFR 可與其配體結(jié)合，引發(fā)一系列細(xì)胞酶反應(yīng)，刺激細(xì)胞信號(hào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷徙和轉(zhuǎn)移[12]。臨床研究顯示，結(jié)直腸癌患者體內(nèi)EGFR 蛋白多呈過表達(dá)，這一概率高達(dá)60% ～ 80%，而常規(guī)化療藥物對(duì)EGFR 幾乎無拮抗作用，預(yù)后較差[13]。因此，EGFR是靶向治療的主要靶點(diǎn)之一。

迄今為止，單克隆抗體是美國FDA 唯一允許結(jié)直腸癌靶向治療藥物。西妥昔單抗是代表性藥物之一，屬于新型靶向EGFR 單克隆抗體，能夠競爭性抑制體內(nèi)EGFR 與配體結(jié)合，阻礙受體結(jié)合酶活化，從而降低蛋白酶活性，促使腫瘤細(xì)胞的凋亡，并使抗體受體復(fù)合物內(nèi)在化，從血液循環(huán)中清除[14]。同時(shí)，西妥昔單抗具有化療增敏作用，與化療協(xié)同使用可增強(qiáng)藥物療效[15]。西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康能協(xié)同增效，一方面從不同作用途徑增強(qiáng)抗腫瘤作用，另一方面增加腫瘤細(xì)胞對(duì)伊立替康敏感性[16]。

腫瘤標(biāo)志物是評(píng)估腫瘤增殖活躍性的重要指標(biāo)。CA199、CA125、CEA 等由腫瘤細(xì)胞釋放，在結(jié)直腸癌中呈高表達(dá)，能反映腫瘤發(fā)展情況。SCC 用于判斷是否為鱗癌，也可用于判斷腫瘤預(yù)后、復(fù)發(fā)情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均明顯降低。說明伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌有較好的拮抗作用，能抑制腫瘤增殖、侵襲等活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，縮小腫瘤。臨床研究顯示，晚期結(jié)直腸癌患者多存在免疫抑制狀況，特別是存在T 淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)[17]。其中，CD4+CD25+ 是一種調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)升高提示機(jī)體免疫處于抑制和無能狀態(tài)。IL-12、TNF-α 為免疫炎性因子，能促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)展，加重機(jī)體免疫功能損傷。CD4+ 是重要的T 輔助細(xì)胞，能直接反映機(jī)體免疫功能，參與機(jī)體細(xì)胞免疫[18]。本研究中，觀察組CD4+、CD4+/CD8+ 明顯升高，而CD4+CD25+、IL-12、TNF-α 明顯降低。提示伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗能改善晚期結(jié)直腸癌患者的細(xì)胞免疫，增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力。而在近期療效、不良反應(yīng)方面，觀察組療效更好，且未增加不良反應(yīng)，證實(shí)伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌的有效性及安全性，即使老年患者使用也可耐受，不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療老年晚期RAS 及BRAS 野生型結(jié)直腸癌的效果確切，可有效抑制腫瘤標(biāo)志物，改善免疫功能，且未增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。