追蹤C(jī)A15-3發(fā)現(xiàn)低黏附性胃癌1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許逢燕　陳舉?！±罴焰骸±渍袢A　王明棟

[ 關(guān)鍵詞] 低黏附性胃癌（PCC-GC）；CA15-3；CA19-9；CA72-4；診斷

[ 中圖分類號(hào)] R573.9 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [ 文章編號(hào)] 2095-0616（2023）08-0186-04

低黏附性胃癌（poorly cohesive cells-gastriccancer，PCC-GC）是臨床上極為罕見的癌癥，屬于胃腺癌的一種，包括印戒細(xì)胞癌及其變異類型，雖發(fā)病率低，但惡性程度高，一旦發(fā)現(xiàn)，多為晚期，預(yù)后較差[1-4]。對(duì)胃癌的早期篩查尚缺乏特異性及靈敏性均較高的腫瘤標(biāo)志物，目前主要依靠于一些常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）、糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9 和CA72-4 等，胃鏡篩查尚未普及，由于胃癌在早期階段常無特異的臨床癥狀，導(dǎo)致病變難以被發(fā)現(xiàn)[1]。CA15-3 在臨床上通常作為乳腺癌的診斷標(biāo)志物，但目前研究發(fā)現(xiàn)其與胃癌也存在關(guān)系。本研究回顧1 例因發(fā)現(xiàn)CA15-3 輕度升高，隨訪2 年，前期一直無CEA、CA19-9 和CA72-4 異常，最終確診PCC-GC 的患者，本文通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，就PCC-GC 診斷、CA15-3 與PCC-GC 的相關(guān)性和胃癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的新進(jìn)展進(jìn)行討論，以期為今后低黏附性胃癌的早期診斷提供線索和思路。

1 病例資料

患者，女性，58 歲，2018 年11 月20 日，患者于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CA15-3 輕度升高，具體數(shù)值為29.94 U/ml ↑，而此時(shí)CEA、CA19-9 和CA72-4 未見異常，行乳腺B 超、鉬靶照相、腹部彩超、胸片及血常規(guī)、肝腎功未見異常。2019 年10 月22 日，患者復(fù)查CA15-3較前變化不大，具體數(shù)值為27.89 U/ml ↑，CEA、CA19-9 和CA72-4 仍未見異常，因CA15-3 無明顯升高趨勢(shì)，予定期隨訪。2020 年11 月4 日患者再次復(fù)查CA15-3 示26.92 U/ml ↑，CA19-9 升高至71.97 U/ml ↑、CA72-4（14.33 U/ml）和CEA 未見異常。CA15-3 連續(xù)2 年呈輕度升高，且CA19-9 逐漸出現(xiàn)升高趨勢(shì)，故患者縮短隨訪時(shí)間，于2021 年3 月12 日再次復(fù)查CA15-3 升高至40.36 U/ml ↑，CA19-9 升高至320.6 U/ml ↑、CA72-4 升高至297.10 U/ml ↑，CEA 仍未見異常。此時(shí)，患者為求進(jìn)一步診治，于我院就診，追問患者消化道癥狀不明顯，偶有反酸、腹脹不適，無腹痛、便血、黑便等不適。個(gè)人史、既往史及家族史：無中草藥服用史、無肝炎病史、無胃癌家族史，否認(rèn)吸煙、飲酒史，余既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。查體：生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，查體合作。心肺查體無特殊。腹膨隆，腹軟，無壓痛、無反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未捫及，肝頸征陰性，莫菲氏征陰性，移動(dòng)性濁音陽性。入院后患者行全腹部CT 平掃示“1. 胃竇壁增厚，建議CT 增強(qiáng)及胃鏡檢查；2. 膀胱壁增厚，雙側(cè)輸尿管及腎盂擴(kuò)張積水（右側(cè)較前加重），建議CTU 檢查；3. 直腸壁增厚，建議腸鏡檢查；4. 腹盆腔滲出、積液；5.L5 椎體新增低密度影，建議腰椎MRI 檢查”。結(jié)合患者既往多次查腫瘤標(biāo)志物升高，腹部CT 提示胃竇壁增厚，故建議患者完善胃鏡回示：“1. 胃角巨大潰瘍，性質(zhì)？（考慮進(jìn)展期胃癌，Borrmann Ⅲ型，傾向低分化或印戒細(xì)胞癌）；2. 十二指腸降部近端相對(duì)狹窄；3. 慢性非萎縮性胃炎；4. 胃潴留”。病理活檢結(jié)果示：（胃角潰瘍）腺癌，傾向低黏附性癌（圖1）。隨后完善小腸CTA 血管成像示“1. 疑潰瘍型胃Ca，腹腔- 腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，多量腹水，局部腹膜可疑結(jié)節(jié)；2. 慢性膀胱炎？腫瘤不能除外，直腸慢性炎癥？ ；3. 雙腎及輸尿管積水，泌尿系區(qū)未見結(jié)石，雙側(cè)輸尿管下段炎性狹窄？ 4.L5 ～ S1 骨質(zhì)破壞”。胃腸外科考慮診斷為“潰瘍型胃癌并腹腔- 腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)并腹膜轉(zhuǎn)移”，病理類型為“腺癌，傾向低黏附性癌”。由于患者胃癌晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，故治療上選擇予紫杉醇PTX 靜脈+ 腹腔化療，同時(shí)予卡瑞麗珠單抗免疫治療、口服替吉奧、阿帕替尼等治療，目前患者間斷于我院住院行化療及免疫治療，病情較重。

2 討論

最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)胃癌發(fā)病率及病死率已居惡性腫瘤的第三位，而早期胃癌占比僅約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期，總體5 年生存率不足50%，而PCC-GC 作為胃腺癌的一種，包括印戒細(xì)胞癌及其變異類型[1]，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所檢測(cè)的數(shù)據(jù)分析顯示，自1973 年以來，包括PCC-GC 在內(nèi)的彌漫浸潤(rùn)型胃癌的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，從1973 年的每10 萬人0.3 例增加到2000 年的每10 萬人1.8 例，但仍較為罕見的疾病[2]。國(guó)際胃癌協(xié)會(huì)（IGCA）歐洲分會(huì)于2017 年對(duì)PCC-GC 按照病理重新定義，即只有超過90% 的細(xì)胞為印戒細(xì)胞（signet ring cell，SRC）的PCC-GC 才應(yīng)該被歸類為印戒細(xì)胞癌，另外兩類為含有SRC 成分的PCC（10%

早期胃癌患者常無特異癥狀，檢出率低，目前指南常規(guī)推薦CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA125、胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ等腫瘤標(biāo)志物可用于消化道腫瘤篩查[1]。CA15-3 則常規(guī)用于乳腺癌的篩查。本例患者早在兩年前就已出現(xiàn)CA15-3 輕度升高，但常規(guī)全身體檢、乳腺B 超及鉬靶照相未見異常，患者未進(jìn)行胃腸鏡檢查，之后定期隨訪CA15-3 均呈偏高狀態(tài)，無明顯升高趨勢(shì)，但兩年后逐漸出現(xiàn)CA19-9、CA72-4 和CA24-2等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行性升高時(shí)，CA15-3 亦較前明顯升高，此時(shí)再行胃鏡+ 活檢已顯示為低黏附性胃癌伴全身淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，癌癥已是晚期。CA15-3 在PCC-GC 早期呈輕度升高，在胃癌晚期時(shí)呈明顯升高趨勢(shì)，早于CEA、CA19-9 和CA72-4 等消化道腫瘤標(biāo)志物兩年給予警示，假設(shè)患者兩年前及時(shí)行胃鏡檢查，胃癌很大可能處于早期，積極手術(shù)治療或許可延長(zhǎng)患者的生命。不禁讓人反思幾個(gè)問題：① CA15-3 作為乳腺癌的常規(guī)篩查指標(biāo)，在該患者中是否與低黏附性癌直接相關(guān)？② CA15-3在檢測(cè)早期PCC-GC 時(shí)，是否比CA19-9、CA72-4和CA242 更為敏感？③ CA15-3 是否可用于早期胃癌的篩查？相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CA15-3 是從轉(zhuǎn)移性乳腺癌中分離出來的一種腫瘤相關(guān)性抗原，除乳腺癌外，還存在于其他上皮內(nèi)腫瘤，自20 世紀(jì)80 年代以來，血清CA15-3 被確定為乳腺癌的診斷生物標(biāo)志物[5]。CA15-3 最初是被兩種單克隆抗體DF3和115D8 同時(shí)識(shí)別的腫瘤抗原，后續(xù)研究表明DF3識(shí)別mucin1 的核心蛋白（MUC1 或CD227），而115D8 識(shí)別MUC1 上的部分糖鏈，MUC1 作為一種高度糖基化的跨膜蛋白，表達(dá)于肺、乳腺、胃、膽囊、淋巴結(jié)、結(jié)直腸和胰腺上皮細(xì)胞的黏膜表面，血清CA153 水平升高，除了由于CA153 清除率降低外，可能還與上皮細(xì)胞產(chǎn)物的病理滲漏進(jìn)入血液循環(huán)有關(guān)[5]。林納的研究顯示，胃癌患者術(shù)前血清CA15-3顯著高于正常對(duì)照組，原因可能與CA15-3 位于腫瘤細(xì)胞膜上，當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，細(xì)胞膜上蛋白酯和唾液酶活性增高，細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原脫落，從而導(dǎo)致血清CA15-3 升高[6]。研究證實(shí)血清CA15-3 升高確實(shí)與胃癌存在關(guān)系。除此之外，有研究對(duì)胃癌組織及正常胃黏膜組織中CA15-3的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明CA15-3 表達(dá)與胃癌之間存在明顯相關(guān)性，且在早期胃癌中陽性表達(dá)者占50%，且與胃癌分化程度呈負(fù)相關(guān)[7]。其他研究也顯示，CA15-3 陽性表達(dá)可能是胃癌變細(xì)胞的標(biāo)志之一，但與胃癌進(jìn)展、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)[8]。上述研究表明CA15-3 有作為早期胃癌標(biāo)志物的潛力，同時(shí)本文患者在PCC-GC 前期CA15-3 呈持續(xù)偏高狀態(tài)，而在晚期突然出現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)，似乎與胃癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展也存在關(guān)系。張等對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的腫瘤標(biāo)志物與臨床病理間的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果確實(shí)顯示CA15-3 水平與腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)[9]。該研究與本研究一致，CA15-3 明顯升高時(shí)小腸CTA 血管成像也提示腹膜轉(zhuǎn)移征象。

上述研究顯示CA15-3 與胃癌明顯相關(guān)，但CA15-3 與PCC-GC 這一罕見胃癌類型的關(guān)系又如何呢？ Terada T 等研究了30 例胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)腸印戒細(xì)胞癌的MUC1、MUC2 和MUC6 等的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10% 的胃印戒細(xì)胞癌存在MUC1 上調(diào)和MUC2、MUC5AC 和MUC6 的下調(diào)，且與胃印戒細(xì)胞癌的癌變、惡性潛能和進(jìn)展有關(guān)[10]。該研究也證實(shí)了PCC-GC 的亞型即胃印戒細(xì)胞癌患者確實(shí)存在MUC1 的上調(diào)表達(dá)。通過該病例警醒我們，對(duì)于CA15-3 的異常升高，不要僅局限于篩查乳腺相關(guān)疾病，也要重視胃腸道疾病的篩查，無論有無癥狀，都建議早期進(jìn)行胃腸鏡篩查。具體到該患者，雖然我們沒有直接證據(jù)證明該患者的CA15-3 升高與早期PCC-GC 相關(guān)，但我們發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，希望為今后早期PCC-GC 診斷標(biāo)志物的研究提供一點(diǎn)線索及思路，也期待可以在未來大樣本臨床研究中得到證實(shí)。

除此之外，為何公認(rèn)的胃癌腫瘤標(biāo)志物CA19-9 和CA72-4 升高如此之晚呢？研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9 與胃癌患者體內(nèi)大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度有關(guān)，陽性提示預(yù)后不良，CA72-4 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病變部位有關(guān)，與胃癌患者的病理分期、漿膜受累、腹膜受累有關(guān)，可用于發(fā)現(xiàn)腫瘤是否復(fù)發(fā)[11]。還有研究顯示，胃癌組患者外周血CA19-9、CEA 和CA72-4 在臨床分期Ⅲ期和中、低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者水平較高[12]。也就是說CA19-9 和CA72-4 主要在胃癌晚期升高較為明顯。

針對(duì)CA15-3 是否可以作為早期胃癌篩查這一問題，有研究顯示，幽門螺桿菌、CEA、CA72-4、CA19-9和CA15-3 聯(lián)合檢測(cè)可作為胃癌早期篩查的一種有效檢測(cè)方法[13]。使用CEA、CA125、CA15-3 和CA19-9 在診斷胃癌中具有重要意義[14]。使用CEA、CA19-9、CA15-3、CA125 和CA72-4 聯(lián)合檢測(cè)的原因是聯(lián)檢對(duì)胃癌篩查的靈敏度和特異度均較單檢高。目前相關(guān)研究均采取CA15-3 聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的方法。CA15-3 是否可作為篩查早期PCC-GC 的腫瘤標(biāo)志物，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究，未來仍需大樣本前瞻性臨床研究進(jìn)行明確。

總的來說，傳統(tǒng)消化道腫瘤標(biāo)志物在早期胃癌中的敏感性較差，為了研究出可用于早期胃癌篩查的標(biāo)志物來造福胃癌患者，目前有團(tuán)隊(duì)研發(fā)出用于胃癌早期診斷的“RNF180/Septin9 基因甲基化檢測(cè)試劑盒（RCP 熒光探針法）”，已批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，其敏感度為61.76%，特異度為85.07%，除此之外，還有非編碼RNA、循環(huán)腫瘤DNA 等亦可用于胃癌人群的預(yù)警篩查和早期診斷[15]。

目前針對(duì)PCC-GC 的診斷標(biāo)志物的相關(guān)研究較少，可能與其發(fā)病率低有關(guān)。但我們相信，隨著監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，敏感度和特異度更高的早期胃癌標(biāo)志物，特別是針PCC-GC 的基因診斷標(biāo)志物會(huì)逐漸應(yīng)用于臨床，讓PCC-GC 得到早期診斷，降低其發(fā)病率及病死率，提高患者預(yù)后。