臨床藥師參與1 例急性腦梗死伴房顫患者的抗凝治療分析

鄭云華，曾 亞，蔣艾豆，何金汗*

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 610000； 2.泰康西南醫(yī)學(xué)中心，四川 610213）

腦卒中是僅次于惡性腫瘤的死亡原因，全球每年約有2 200 萬(wàn)人發(fā)病，主要分為缺血性腦卒中（87%）、出血性腦卒中（10%）、蛛網(wǎng)膜下腔出血腦卒中（3%）［1］。我國(guó)腦卒中是致死、致殘的第一原因，全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示，2019 年我國(guó)缺血性腦卒中患病率為1 700/10 萬(wàn)（年齡標(biāo)化率1 256/10 萬(wàn)），其中出血性腦卒中患病率為306/10 萬(wàn)（年齡標(biāo)化率215/10 萬(wàn)）。我國(guó)每年約250萬(wàn)新發(fā)腦卒中，急性缺血性腦卒中（AIS）占到80%［2］。目前，AIS 治療策略主要通過(guò)藥物溶栓或機(jī)械取栓清除血栓，以達(dá)到血管再通、改善腦血液循環(huán)的目的；預(yù)防策略主要有減少高血壓、糖尿病、高血脂等危險(xiǎn)因素，從而達(dá)到減少卒中的發(fā)生或復(fù)發(fā)［3］。本文介紹1 例臨床藥師參與急性腦梗死伴永久性房顫患者的藥物治療選擇，并提供個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)和服務(wù)，為此類患者的臨床用藥提供參考。

1 病歷資料

患者女，82 歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不清3 h”于2021 年12 月23 日就診于本院急診。急診查體：意識(shí)清醒、鼻唇溝左側(cè)變淺、口角右歪、伸舌左偏、構(gòu)音障礙，左側(cè)肌力0 級(jí)，右側(cè)肌力5 級(jí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分15 分?；颊呷肷窠?jīng)內(nèi)科后查體：體溫：36.5 ℃；心率：76 次/min；呼吸：12 次/min；血壓：155/98 mmHg，且神志清醒，表情自如，急性病容，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，自主體位，步態(tài)不正常?；颊呒韧款?0 年；8 年前曾患腦梗死，先前溶栓未遺留后遺癥，阿托伐他汀鈣片長(zhǎng)期服用，劑量不詳；5 年前突發(fā)心肌梗死；患骨質(zhì)疏松5 年，長(zhǎng)期服用硫酸氨基葡萄糖膠囊、碳酸鈣D3片、骨化三醇；慢性阻塞性肺疾?。–OPD）史2 年，治療不詳；1 年前因間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯安置起搏器后服用達(dá)比加群后陰道輕微出血，減量為55 mg/次，2 次/d 維持。腦部CT 檢查示右側(cè)大腦中動(dòng)脈水平段（伴血栓或其他栓子）重度狹窄；右側(cè)島葉小梗死核心伴大缺血半暗帶，未見明顯出血。胸部CT 檢查示右肺少許小結(jié)節(jié)，多系炎性結(jié)節(jié)；雙肺散在炎癥；雙肺氣腫征；雙側(cè)胸腔少量積液；縱隔及雙肺門淋巴結(jié)鈣化，部分稍大心臟明顯增大，心房增大為主，心臟起搏器植入；肺動(dòng)脈干增粗，主動(dòng)脈壁鈣化；心包少量積液；胸壁軟組織稍腫脹。凝血功能凝血酶時(shí)間29.3 s。血常規(guī)：中性分葉核粒細(xì)胞百分率80.1%，淋巴細(xì)胞百分率12.1%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.64×109/L。入院診斷：①急性腦梗死；②右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1 段急性栓塞血管內(nèi)取栓術(shù)后；③肺部感染；④間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯（安置起搏器術(shù)后）；⑤永久性心房顫動(dòng)；⑥冠心病陳舊性心肌梗死；⑦慢性心功能衰竭（HFpEF）；⑧慢性阻塞性肺疾病；⑨先天性心臟病房間隔缺損（4 mm）；⑩陳舊性腦梗死。

2 診療經(jīng)過(guò)

患者入院后于當(dāng)日23∶40 行全腦血管造影術(shù)+取栓術(shù)，取栓術(shù)后NIHSS 評(píng)分為5 分。輔助檢查：未見明顯異常。入院次日：查實(shí)驗(yàn)室血常規(guī)、生化、輸血前全套、凝血檢查未見明顯異常；入院胸部CT 提示肺部感染，給予頭孢曲松抗感染治療；取栓術(shù)后使用硫酸氫氯吡格雷片抗血小板治療；查痰咽細(xì)菌培養(yǎng)和尿細(xì)菌培養(yǎng)均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)；體溫監(jiān)測(cè)無(wú)明顯異常?；颊唛L(zhǎng)期服用阿托伐他汀鈣片，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為1.3 mmol/L?；颊? 年前因間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯安置起搏器后服用達(dá)比加群后出現(xiàn)陰道出血，于入院第3 日更改為利伐沙班。于入院第4 日患者自訴上腹悶脹，給予患者枸櫞酸莫沙必利后好轉(zhuǎn)?；颊呷朐旱? 日查大便隱血弱陽(yáng)性，加用泮托拉唑鈉抑酸護(hù)胃?；颊呒韧琴|(zhì)疏松，骨痛明顯，入院次日患者血鈣為1.93 mmol/L，于入院第8 日給予患者鮭魚降鈣素減少鈣流失。入院第8 日因患者活動(dòng)量增加，喘息加重，臨床醫(yī)師考慮COPD 加重，入院診斷為慢性心功能衰竭（HFpEF），當(dāng)日給予患者呋塞米注射液治療心衰，給予患者氨茶堿注射液緩解哮喘?；颊呓?jīng)治療，病情穩(wěn)定，于2022 年1 月5 日出院。住院期間主要治療藥物見表1。

表1 住院期間主要治療藥物

3 臨床藥師藥學(xué)工作實(shí)踐

3.1 臨床藥師協(xié)助醫(yī)師用藥方案制定 患者為老年女性，患者入院時(shí)間距離發(fā)病時(shí)間3 h，根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018 年版）》［4］，患者有卒中史或者24 h 內(nèi)使用口服抗凝藥的，為溶栓禁忌癥，詢問病史得知患者在24 h 內(nèi)服用過(guò)達(dá)比加群，并且患者尚處于取栓時(shí)間窗內(nèi)，可進(jìn)行機(jī)械取栓。根據(jù)《卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2014 年版）》［5］，對(duì)于非心源性缺血性卒中或缺血性腦卒中患者，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床情況個(gè)體化選擇抗血小板藥物，以預(yù)防缺血性腦卒中和其他心血管事件的再發(fā)；溶栓或取栓治療者，抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h 后開始使用（Ⅰ級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）。阿司匹林和氯吡格雷同屬于抗血小板聚集類藥物，臨床常用來(lái)預(yù)防血栓，而兩者的區(qū)別在于阿司匹林是血栓素A2 抑制劑，而氯吡格雷是腺苷二磷酸ADP P2Y12 抑制劑。兩種藥物療效的比較見于多個(gè)臨床試驗(yàn)中，MATCH 試驗(yàn)［6］發(fā)現(xiàn)，短期發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中的患者聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林與服用氯吡格雷和安慰劑相比，前者并未減少主要終點(diǎn)事件（心肌梗死、缺血性卒中、血管性死亡事件及因急性缺血事件再住院）的發(fā)生，而3 個(gè)月后甚至還增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。藥物的作用主要受患者年齡、病情、并發(fā)癥、合并用藥等因素的影響，但氯吡格雷更多選擇用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，且氯吡格雷本身對(duì)消化道無(wú)直接損傷。由于患者患有冠心病、慢性心功能衰竭、先天性心臟病，依據(jù)《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》［5］和相關(guān)文獻(xiàn)［6］，氯吡格雷更多用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病以及不引起消化道損傷，故臨床藥師建議臨床醫(yī)師24 h 后選擇硫酸氫氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d）而非阿司匹林，醫(yī)師采納更改醫(yī)囑，后期用藥監(jiān)測(cè)期間患者并未出現(xiàn)肝功能異常、血紅蛋白降低等氯吡格雷相關(guān)不良反應(yīng)，因此，用藥方案制定合理。

患者入院第3 日，NIHSS 評(píng)分為5 分，房顫出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED）評(píng)分2 分，卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）6 分。亞太心律學(xué)會(huì)（APHRS）發(fā)布的《房顫卒中預(yù)防指南》［7］指出，對(duì)于房顫合并冠心病患者的抗血栓治療，選擇新型口服抗凝劑（NOAC）比基于華法林的策略更加安全，對(duì)于適合使用NOAC 的房顫患者，建議優(yōu)先使用NOAC 而非維生素K 拮抗劑（VKA）聯(lián)合抗血小板藥物，對(duì)于有心房顫動(dòng)的缺血性腦卒中或缺血性腦卒中患者，應(yīng)根據(jù)缺血程度和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的抗凝時(shí)機(jī)。此患者屬于輕度卒中（NIHSS 評(píng)分＜8 分），應(yīng)選擇3 d 后啟動(dòng)抗凝治療，但患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED）為2 分，對(duì)于有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)機(jī)（Ⅱ級(jí)推薦，B類證據(jù)）?！吨袊?guó)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范（2017版）》［8］指出，以下情況應(yīng)考慮使用低劑量：①高齡（＞80 歲），或肌酐清除率30～49 ml/min，或出血風(fēng)險(xiǎn)高；②肌酐清除率30～49 ml/min，或其他出血高危的患者；③因病情需要聯(lián)合抗血小板藥物治療的患者。臨床藥師認(rèn)為，患者在院外服用達(dá)比加群曾有出血指征，目前卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）為6 分，故臨床藥師建議臨床醫(yī)師將以往患者使用的達(dá)比加群醫(yī)囑更換為利伐沙班（10 mg/次，1 次/d）減量治療，同時(shí)建議醫(yī)師密切關(guān)注是否有出血指征，醫(yī)師采納。醫(yī)師更換醫(yī)囑后，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的黑便、胃出血、皮膚瘀斑、消化道出血等體征，因此，用藥方案制定合理。

達(dá)比加群酯和利伐沙班作為目前國(guó)內(nèi)非瓣膜性房顫（NVAF）患者最常用的NOAC，均被批準(zhǔn)用于我國(guó)NVAF 患者的卒中預(yù)防。一篇Meta 分析［9］比較了達(dá)比加群組的有效性無(wú)顯著性差異，利伐沙班組的安全性低于達(dá)比加群組，尤其是利伐沙班的大出血風(fēng)險(xiǎn)是達(dá)比加群組的1.33 倍。但因缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，上述結(jié)論仍有待考證，為了保障患者的用藥安全性，臨床藥師對(duì)患者展開用藥監(jiān)護(hù)和隨訪，于入院第5 日查大便，隱血弱陽(yáng)性（+），入院第9 日查血紅蛋白（HGB）124 g/L 和血小板計(jì)數(shù)（PLT）127×109/L，指標(biāo)均正常。

3.2 臨床藥師藥學(xué)查房和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 利伐沙班的應(yīng)用 利伐沙班作為新型口服抗凝劑，是一種直接Xa 因子抑制劑，作用機(jī)制為可逆抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而阻止生成凝血纖維蛋白，已逐漸取代華法林成為非瓣膜性房顫（NVAF）患者抗凝治療的首選。利伐沙班常見不良反應(yīng)是出血，其他不良反應(yīng)包括膽汁淤積、肝炎、過(guò)敏反應(yīng)等，有研究表明，高齡患者服用利伐沙班出血風(fēng)險(xiǎn)更高［10］?；颊呷朐汉?，臨床藥師參與臨床查房，自入院第3 日開始使用利伐沙班，經(jīng)臨床藥師密切監(jiān)測(cè)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的黑便、胃出血、皮膚瘀斑、消化道出血等體征。入院第2 日血紅蛋白（HGB）124 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）127×109/L；入院第9 日血紅蛋白（HGB）125 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）145×109/L；入院第5 日查大便隱血弱陽(yáng)性（+），加用泮托拉唑鈉抑酸護(hù)胃后并未出現(xiàn)其他出血體征?；颊郀顟B(tài)尚可，患者出院時(shí)臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑患者出院后繼續(xù)監(jiān)測(cè)有無(wú)出血體征，防止跌倒摔傷，定期復(fù)查肝腎功、凝血功能、腦部CT 等。

3.2.2 阿托伐他汀鈣片的應(yīng)用 患者長(zhǎng)期服用阿托伐他汀鈣片，劑量不詳，為保障患者用藥安全，對(duì)該患者的阿托伐他汀鈣片使用進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)。此次入院后查體，低密度脂蛋白（LDL-C）為1.3 mmol/L，甘油三酯（TG）為0.47 mmol/L，膽固醇（CHOL）為3.55 mmol/L，入院后繼續(xù)服用阿托伐他汀鈣片（20 mg/次，1 次/d）。阿托伐他汀通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA 還原酶、促進(jìn)肝臟內(nèi)合成膽固醇，降低血漿膽固醇、脂蛋白，從而達(dá)到降脂的作用［11］。該藥常引起與肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)，根據(jù)嚴(yán)重程度分為肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥，此外阿托伐他汀也可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高等肝臟不良反應(yīng)。患者入院后并未出現(xiàn)肌痛等肌肉不良反應(yīng)，住院期間肝功能正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）數(shù)值為6～13 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為16～19 IU/L，表明患者用藥期間并未出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)?；颊叱鲈簳r(shí)臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑患者出院后定期復(fù)查血脂和肝功能，并在服藥期間繼續(xù)監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)黃疸、肌痛等不良反應(yīng)。

急性腦卒中具有高致死率、高致殘率的特點(diǎn)。本例急性缺血性卒中的老年患者在急性發(fā)病期期間，臨床藥師根據(jù)自身藥學(xué)知識(shí)和專業(yè)優(yōu)勢(shì)，結(jié)合患者以往出血病史，入院即建議醫(yī)師選擇抗血小板藥物、更換抗凝藥物并減量使用，并在整個(gè)治療過(guò)程中參與用藥，為患者制定了個(gè)性化的藥物選擇方案。同時(shí)，治療期間也為患者提供用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，保障了患者的用藥安全。整個(gè)治療期間患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，病情好轉(zhuǎn)出院。提示臨床藥師不僅要關(guān)注藥物的藥效和動(dòng)力學(xué)，也要注意臨床治療的時(shí)機(jī)選擇，結(jié)合患者個(gè)人特點(diǎn)，實(shí)施個(gè)體化的用藥。整個(gè)過(guò)程體現(xiàn)了臨床藥師在整個(gè)診療過(guò)程中的重要作用，為個(gè)體化用藥提供了新的參考。